@phdthesis{
author = "Beloica, Sofija",
year = "2022",
abstract = "Ispitivanje brzine rastvaranja lekovite supstance iz preparata prepoznato je kao najznačajnija invitro metoda u biofarmaceutskoj karakterizaciji lekova. Adekvatno osmišljenim in vitro testom moguće jesimulirati ponašanje lekovite supstance in vivo, te na taj način uočiti eventualne probleme vezane za njenubiološku raspoloživost. Dobijeni profili mogu se koristiti kao ulazni parametri za in silico simulacije, aovakav integrisani pristup ima za cilj da ubrza razvoj efikasnih i bezbednih lekova u skladu sa potrebamai očekivanjima pacijenata. Osnovni cilj ovog rada je procena mogućnosti primene mehanističkog in vitro-in vivo-in silico modelovanja u razvoju in vitro metode za ispitivanje brzine rastvaranja lekovitesupstance iz preparata koja omogućava predviđanje in vivo ponašanja leka i identifikaciju kliničkiznačajnih specifikacija za lekovite supstance koje pokazuju različite biofarmaceutske karakteristike ipripadaju različitim klasama Biofarmaceutskog sistema klasifikacije.U istraživanju je ispitivan uticaj fiziološki zasnovanih medijuma i dinamičkih uređaja na brzinurastvaranja lekovitih susptanci iz ispitivanih preparata. Kod najvećeg broja ispitivanih preparata nijezabeležen značajan uticaj fizioloških surfaktanata na brzinu rastvaranja. Takođe, u slučaju preparata satrenutnim oslobađanjem, primena dinamičkih uređaja za ispitivanje brzine rastvaranja nije pokazalaprednost u odnosu na aparaturu sa lopaticom. Dobijeni rezultati ukazuju da se za najveći broj ispitivanihpreparata ispitivanje brzine rastvaranja u aparaturi sa lopaticom uz korišćenje medijuma koji simulirasadržaj tankog creva na gladno bez dodatka fizioloških surfaktanata može usvojiti kao bioprediktivnametoda za ispitivanje brzine rastvaranja. Ovakav zaključak podržan je i visokim stepenom in vitro-in vivokorelacije između ispitivanih profila.Fiziološki zasnovano biofarmaceutsko modelovanje uz primenu Simcyp® i GastroPlusTMprogramskih paketa omogućilo je uspešno predviđanje apsorpcije ispitivanih model supstanci na osnovuodgovarajućeg seta ulaznih podataka. Ipak, u najvećem broju slučajeva, bilo je neophodno primenitioptimizaciju parametara kako bi se postiglo slaganje simuliranog i in vivo profila koncentracije lekovitesupstance u plazmi (tzv. „middle out“ pristup). Analiza osteljivosti parametara pokazala se vrlo korisnomalatkom koja može ukazati na kritične parametre koji značajno utiču na obim i brzinu apsorpcije. Naprimeru model supstance ibuprofena dokazana je i generalizaciona sposobnost razvijenog modela zapredviđanje apsorpcije lekovite supstance iz različitih farmaceutskih oblika. Iako su prisutne izvesnerazlike, pre svega u pogledu obima apsorpcije, profili dobijeni Simcyp® i GastroPlusTM simulacijama su,generalno, bili međusobno slični. Pokazano je da se gastrointestinalna simulacija može koristiti kaometoda izbora za predviđanje apsorpcije lekovitih supstanci, kao i za mehanističko proučavanje procesaapsorpcije u slučajevima kada primena konvencionalnih farmakokinetičkih metoda nije moguća (lekovitesupstance klase 2 i 4 BCS koje se zbog niske rastvorljivosti ne mogu primeniti u obliku rastvora zaintravensku primenu i/ili u slučajevima kada lekovita supstanca pokazuje nelinearnu kinetiku usledizraženog presistemskog metabolizma, uticaja transportera i td.). Rezultati dobijeni primenomgastrointestinalne simulacije bili su, generalno, u saglasnosti sa rezultatima dobijenim primenomkonvencionalne farmakokinetičke analize., Dissolution test for solid oral dosage forms has been recognized as the most important invitro method in biopharmaceutical drug characterization. With the right choice of experimentalconditions, it is possible to simulate the in vivo drug behavior, and in that way to identifypossible problems related to its bioavailability. Experimentally obtained in vitro drug dissolutionprofiles can be used as input parameters for in silico simulations, and this integrated approachaims to accelerate development of effective and safe drugs in accordance with patients needs andexpectations. The main objective of this work was to assess the possibility of applyingmechanistic in vitro-in vivo-in silico modeling in the development of an in vitro drug dissolutionmethod, that enables prediction of in vivo behavior of the drug and identification of clinicallysignificant specifications for drug substances that show different biopharmaceutical propertiesand belong to different classes of the Biopharmaceutical Classification System.In this research we examined the influence of physiologically based dissolution media anddynamic dissolution devices on the dissolution rate of drug substances from selectedpreparations. No significant influence of physiological surfactants on the dissolution rate wasrecorded for the majority of tested preparations. Also, in the case of immediate releasepreparations, the dynamic dissolution devices did not show an adventage over the compandialpaddle apparatus. The obtained results indicate that, for the majority of tested preparations,paddle apparatus using fasted state simulated intestinal fluid without addition of physiologicalsurfactants can be adopted as biopredictive dissolution method. This conclusion is also supportedby the high level of in vitro-in vivo correlation between the examined profiles.Physiologically based biopharmaceutics modeling using Simcyp® and GastroPlusTMsoftware packages enabled to successfully predict absorption of selected drugs based on theappropriate set of input data. However, in the majority of cases, it was necessary to applyparameter optimization in order to achieve agreement between the simulated and the in vivo drugsubstance plasma profile (the so-called „middle out“ approach). Parameter sensitivity analysisproved to be a very useful tool that can indicate critical parameters that significantly affect theextent and rate of absorption. Using the example of model substance ibuprofen, thegeneralization ability of the developed model for predicting drug absorption from differentdosage forms was proven. Although there are some differences, primarly regarding the extent ofabsorption, the profiles obtained by Simcyp® and GastroPlusTM simulations were, in general,similar to each other. It has been shown that gastrointestinal simulations can be used as methodof choice for predicting drug absorption, as well as for mechanistic study of drug absorptionprocess in cases where application of conventional pharmacokinetic methods is not possible(drug substances of BCS class 2 and 4 which due to low solubility cannot be administered in theform of intravenous solution and/or in cases when drug substance shows non-linear kinetics dueto pronounced pre-systemic metabolism, influence of transporteres, etc.). The results obtainedusing gastrointestinal simulation were, in general, in agreement with the results obtained usingconventional pharmacokinetic analysis.",
publisher = "Универзитет у Београду, Фармацеутски факултет",
journal = "Универзитет у Београду",
title = "Mehanističko modelovanje i mogućnost predviđanja brzine rastvaranja lekovite supstance iz tableta in vitro i in vivo",
url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_21488"
}
