I1-Imidazoline receptors ligands as central antihypertensives

Abstract

The mechanism by which central antihypertensives, such as clonidine, rilmenidine, and moxonidine, lower blood pressure is activation of both α2-adrenergic receptors (α2-AR) and imidazoline receptors (IR) in Rostral Ventrolateral Medulla (RVLM), while sedation, as main side effect, is result of activation of only α2-AR in locus coeruleusu. Three imidazoline receptor subtypes, I1-IR, I2-IR, and I3-IR, have been characterized by extensive pharmacological studies. Selective activation of I1-IR is responsible for dose dependant central inhibition of sympathicus and hypotensive effect of the I1-IR ligands. Recent studies indicated that optimal balance between activation of both the I1-IR and α2-AR is crucial factor for strong central hypotensive effect. The second generation of centrally acting antihypertensives, such as rilmenidine and moxonidine, exert higher I1-IR/ α2-AR selectivity and therefore induce fewer side effects than clonidine which mainly activate α2-AR. Also, the selective I1-IR ligands produce antiarrhythmic and diuretic effect too. In the present review we provide a brief update to the field of imidazoline research, highlighting some of the chemical diversity and progress made in the experimental and theoretical studies of the I1-IR ligands.

Antihipertenzivi sa centralnim dejstvom, poput klonidina, rilmenidina i moksonidina, ostvaruju svoj farmakološki efekat aktivacijom presinaptičkih α2-adrenergičkih receptora (α2-AR) i imidazolinskih receptora (IR) u Rostral Ventrolateral Medulla (RVLM), dok njihovo sporedno sedativno dejstvo nastaje usled aktivacije samo α2-AR u locus coeruleusu-u. Imidazolinski receptori su na osnovu farmakološkog efekta podeljeni na I1-IR, I2-IR i I3-IR podtip. Ustanovljeno je da selektivna aktivacija I1-IR podtipa imidazolinih receptora dovodi do dozno zavisne centralne inhibicije simpatikusa i sniženja krvnog pritiska. Najnovija istraživanja ukazuju da je optimalana ravnoteža u aktivaciji i I1-IR i α2-adrenergičkih receptora neophodna za postizanje snažnog centralnog hipotenzivnog dejstva imidazolinskih liganada, uz minimalne sporedne efekte. Druga generacija antihipertenziva sa centralnim dejstvom, kao što su rilmenidin i moksonidin, pokazala je veću I1-IR/ α2-AR selektivnost pa samim tim i manje neželjenih efekata nego klonidin koji u najvećoj meri aktivira α2-AR. Pored centralnog hipotenzivnog dejstva, selektivniji I1-IR/ α2-AR ligandi dovode do antiaritmičkog efekta, i podstiču pojačanu renalnu cirkulaciju, diurezu i natriurezu, kao i inhibiciju aktivnosti renalnog simpatikusa. U ovom preglednom radu prikazana je analiza strukturnih karakteristika i farmakofora I1-IR liganada, kao i najnovije eksperimentalne i teorijske studije koje su najviše doprinele napretku u istraživanju I1-imidazolinskih receptora i selektivnijih I1-IR liganada.