Polypharmacology of dopamine D1-like receptor antagonists

Abstract

Drug discovery based on development of selective ligands for a specific target intended to modulate its activity and revert pathophysiological process is now recognized as too simplistic to design effective agent for complex multifactorial diseases, characterized by diverse physiological dysfunctions caused by deregulations of complex networks of proteins. Major challenge in modern drug discovery is to rationally design multitarget drugs able to specifically modulate only a group of desired targets while minimizing interactions with off-targets. Multifactorial cerebral mechanisms implicated in mental (psychiatrics) and neurodegenerative diseases and interactions of the neurotransmitter systems are two main reasons for applying polypharmacology ('multi-target') strategy in drug discovery for these complex brain diseases. In this paper we review polypharmacological profile and potential therapeutic application of dopamine D1-like receptor antagonists.

Istraživanje novih lekova koji deluju kao selektivni ligandi za određeno ciljno mesto i tako usporavaju ili zaustavljaju patofiziološki process danas se smatra nedovoljno efikasnim u razvoju lekova za kompleksna oboljenja nastala usled više patofizioloških procesa i promena u nekoliko signalnih puteva. Najveći izazov predstavlja razvoj lekova koji specifično modifikuju aktivnost nekoliko izabranih ciljnih mesta dejstva, a istovremeno minimalno stupaju u interakciju sa ostalim biomolekulima. Kompleksni patofiziološki procesi psihijatrijskih i neurodegenerativnih oboljenja i interakcija neurotransmiterskih sistema su dva ključna razloga za primenu strategije polifarmakologije (strategije multiplih ciljnih mesta) u razvoju efikasnih lekova koji deluju na centralni nervni sistem. U ovom radu dat je pregled polifarmakoloških profila i potencijalne terapijske primene antagonista receptora koji pripadaju D1 familiji dopaminskih receptora.