Potential beneficial action of adamantanes in mice poisoned with soman

Abstract

The aim of this study was to investigate the efficacy of four pyridinium oximes - pralidoxime (PAM-2), trimedoxime (TMB-4), obidoxime (LuH-6) and HI-6 - alone or in combination with memantine and its principal metabolite 1-amino-3-hydroxymethyl-5-methyl adamantane (Mrz 2/373) against soman in mice. Male Albino mice were pretreated iv with oximes and adamantanes at various times before 1.3 LD-50 of soman iv in order to obtain their ED-50t. In a separate experiment, the brain, dia­phragmai and erythrocytic acetylcholinesterase and plasma carboxylesterase activities were determined after sacrificing mice 5 min after soman 0.75 LD-50. Oxime HI-6 (ED-50 value at 5 min before soman) and adamantanes were administered 5 min before soman. In the combination regimens and in the biochemical experiments the dose of memantine and Mrz 2/373 was fixed at 10 mg/kg iv. Along the tested time intervals, HI-6 afforded the best protection of experimental animals, and calculated EDSOo value of HI-6 was 7.96 µmol/kg. Memantine significantly (up to 9 times) de­creased ED-500 values of all the oximes used, with the exception of TMB-4. Among tested tis­sues, the highest recovery of inhibited acetylcholinesterase was obtained in the diaphragm. Co-administration of adamantanes (memantine, Mrz 2/373) produced a statistically significant in­crease in the erythrocyte acetylcholinesterase activity. It could be concluded that memantine antidotal efficacy could be ascribed to the protection of acetylcholinesterase activity. .

Pored činjenice daje oksim HI-6 najefikasniji u antagonizovanju toksičnih efekata somana, terapija trovanja ovim nervnim bojnim otrovom još nije u potpunosti zadovoljavajuća. Dosadašnji eksperimenti sa memantinom su pokazali da ovaj derivat adamantana potencira terapijski efekat standardnih antidota pri trovanju organofosfornim jedinjenjima. U ovom radu ispitivana je antidotska efikasnost piridinijumskih oksima - pralidoksima, trimedoksima, obidoksima i HI-6, kao i njihovih kombinacija sa memantinom ili njegovim aktivnim metabolitom Mrz 2/373 u miševa trovanih somanom. Radi dobijanja parametara zaštitne efikasnosti antidota, albino miševima mužjacima su iv aplikovane rastuće doze antidota u određenim vremenskim intervalima ( 1 -60 min) pre 1,3 LD-50 iv somana. Aktivnosti acetilholinesteraze mozga, dijafragme i eritrocita, kao i karboksilesteraza plazme, određivane su nakon iv primene adamantana (10 mg/kg) i/ili oksima HI-6 (3,1 mg/kg; 7,96 µmol/kg) datih 5 min pre 0,75 LD-50 iv somana. Primena oksima HI-6 je obezbedila najbolju zaštitu eksperimentalnih životinja, a srednja efektivna doza u nultom vremenu ED-500 iznosila je 7,96 µmol/kg. Kada je primenjen u kombinaciji sa oksimima, memantin je doveo do značajnog (oko 9 puta) smanjenja HD-500 vrednosti svih oksima, osim trimedoksima. ali je zato poluvreme efikasnosti trimedoksima povećano 4,82 puta. Značajan porast acetilholinesteraze dijafragme dobijen je primenom HI-6, memantina kao i njihove kombinacije. U odnosu na grupu koja je primila samo soman, aktivnost acetilholi­nesteraze eritrocita bila je značajno veća u grupama kojima su davani adamantani i/ili HI-6. Nijedan od primenjenih tretmana nije doveo do statistički značajnog povećanja aktivnosti acetilholinesteraze mozga i karboksilesteraza plazme. Bolji zaštitni efekt kombinacija oksima i memantina u odnosu na same oksime mogao bi se pripisati antikonvulzivnom potencijalu memantina, koji je nekompetitivni antagonista NMDA receptora, ali i izvesnoj zaštiti aktivnog centra acetilholinesteraze dijafragme.