FarFaR - Pharmacy Repository
University of Belgrade, Faculty of Pharmacy
    • English
    • Српски
    • Српски (Serbia)
  • English 
    • English
    • Serbian (Cyrillic)
    • Serbian (Latin)
  • Login
View Item 
  •   FarFaR
  • Pharmacy
  • Doktorati
  • View Item
  •   FarFaR
  • Pharmacy
  • Doktorati
  • View Item
JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.

Formulacija i karakterizacija polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema kao potencijalnih nosača nove generacije za peroralnu primenu aciklovira

Formulation and characterization of semisolid self-microemulsifying drug delivery system as potencial new generation carriers for oral delivery of aciclovir

Thumbnail
2020
Disertacija.pdf (2.871Mb)
IzvestajKomisije22937.pdf (320.8Kb)
Authors
Janković, Jovana
Contributors
Đekić, Ljiljana
Primorac, Marija
Solomun, Ljiljana
Rašković, Aleksandar
Doctoral thesis (Published version)
Metadata
Show full item record
Abstract
U radu je izvršena formulacija nove generacije nosača lekovitih supstanci tipa polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema (SMEDDS), pogodnih za razvoj tvrdih kapsula kao finalnog čvrstog farmaceutskog oblika, kao i sveobuhvatna fizičko-hemijska, farmaceutsko-tehnološka i biofarmaceutska karakterizacija u cilju sagledavanja njihovog potencijala za peroralnu primenu aciklovira kao model aktivne supstance. Dodatno, kod sistema koji ispunjava postavljene kriterijume u pogledu fizičko-hemijskih i farmaceutsko-tehnoloških karakteristika, kao i biofarmaceutskog profila, izvršena je procena uticaja samo-mikroemulgujućeg nosača na biološku raspoloživost aciklovira i neškodljivost razvijenih sistema in vivo na animalnom modelu. U prvoj fazi istraživanja ispitan je uticaj različitih formulacionih parametara u tečnim pseudo-ternernim sistemima pripremljenim od ulja (trigliceridi srednje dužine lanaca), surfaktanata (PEG-8 kaprilno/kaprinski gliceridi, polisorbat 20, makrogol glicerol hidroksisteara...t), ko-surfraktanata (poligliceril-3-dioleata) i korastvarača (glicerol, makrogol 400), i procenjen je njihov potencijal kao nosača za peroralnu primenu aciklovira kao model aktivne supstance sa karakteristikama grupe 3, odnosno, 4 prema biofarmaceutskom sistemu klasifikacije (BSK). Kapacitet sistema za inkapsulaciju aciklovira iznosio je 0,18-31,66 mg/ml. Od ukupno 60 ispitanih formulacija, tri su odgovarale kriterijumima postavljenim za SMEDDS u pogledu prosečne veličine kapi (Z-ave) i polidisperziteta (PdI) (Z-ave ≤ 100 nm, PdI ≤ 0,250) nakon dispergovanja u 0,1 M HCl i fosfatnom puferu pH 7,2. SMEDDS sa najvećim kapacitetom za inkapsulaciju aciklovira (24,06 mg/ml i 21,12 mg/ml) su pokazali brzinu difuzije aciklovira 0,325 mgcm-2min-1 i 0,323 mgcm-2min-1 redom, i značajno su doveli do povećanja permeabilnosti lekovite supstance ispitane testom permeabilnosti na paralelnim veštačkim membranama (PAMPA test), u poređenju sa čistom supstancom. Za formulaciju SMEDDS sa aciklovirom od kritičnog značaja bili su vrsta i koncentracija surfaktanta, maseni odnos surfaktanta i ko-surfaktanta (Km), i vrsta i koncentracija korastvarača. U nastavku istraživanja je razmotrena mogućnost formulacije polučvrstih SMEDDS upotrebom makrogola 8000 kao sredstva za modifikaciju viskoziteta tečnih SMEDDS. Kod sistema ispitano je reološko ponašanje, disperzibilnost u kiselom i alkalnom vodenom medijumu, kapacitet za inkorporiranje aktivne supstance i kinetika njenog oslobađanja difuzijom, u cilju identifikacije polučvrstog SMEDDS sa optimalnim karakteristikama kao nosača za peroralnu primenu aciklovira u obliku tvrdih kapsula. Utvrđeno je da su formulisani SMEDDS bili polučvrsti na temperaturama do 50 ºC i fizički stabilni i kompatibilni sa tvrdim kapsulama od hipromeloze (HPMC) tokom tromesečnog čuvanja na temperaturama 25 °C/60% RH, odnosno, na 5±3 °C. Rezultati in vitroispitivanja oslobađanja aktivne supstance su pokazali da se brzina difuzije aciklovira povećava sa povećanjem sadržaja aciklovira u formulaciji, pri čemu polučvrsti SMEDDS sa terapijskom dozom od 200 mg aciklovira omogućava kontrolisanu raspodelu supstance iz in situformiranog nosača tipa ulje-u-vodi mikroemulzije, što smanjuje rizik od smanjenja rastvorljivosti i potencijalno poboljšava njenu dostupnost za apsorpciju. U završnoj fazi istraživanja izvedeni su invivobiološkitestovinapacovimaWistarsoja za polučvrstiSMEDDS sa acikloviromsastava: trigliceridi srednje dužine lanaca (10%), makrogol glicerol hidroksistearat (56,25%), poligliceril-3-dioleat (6,25%), glicerol (20%), makrogol 8000 (7,5%) i aciklovir (2,5 mgml). armakokinetički profil aciklovira je praćen na tri grupe životinja nakon primene vodenog rastvora aciklovira (intravenski), suspenzije aciklovira (peroralno) i polučvrstog SMEDDS (peroralno), redom. Ispitani su sledeći farmakokinetički parametri: maksimalna koncentracija aciklovira u serumu (Cmax), vreme potrebno za postizanje Cmax(Tmax), površine ispod krive zavisnosti koncentracija/vreme (AUC0-t i AUC0-∞),konstanta brzine eliminacije (kel), poluvreme eliminacije (t1/2), volumen distribucije (Vd), srednje vreme zadržavanja (MRT), klirens (Cl), nulta koncentracija (C0), volumen raspodele stacionarnog stanja (Vss) i apsolutna biološka raspoloživost (BA). Dodatno, za procenu neškodljivosti, urađena suispitivanjabiohemijskihparametara(aktivnostjetrenihtransaminaza, koncentracijamokraćnekiseline, ureeikreatinina) uuzorcimakrviživotinjanakonprimene oralnog rastvoraaciklovira, polučvrstogSMEDDS,sai bez aciklovira.Primenom polučvrstog SMEDDS sa aciklovirom postignuta je dvostruko veća Cmax(0, 20,21 mgml) i značajno kraći Tmax(14 10,84 min) u poređenju sa suspenzijom aciklovira (Cmax0,29±0,09 mg/ml i Tmax 26,005,48 min). BA je značajno povećana primenom polučvrstog SMEDDS, dok je analiza biohemijskih parametara isključila mogućnost oštećenja funkcije jetre i bubrega primenom SMEDDS.

The study aimed to develop the new generation of semisolid self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS), suitable for the development of hard capsules as the final solid pharmaceutical form, as well as a comprehensive physico-chemical, pharmaceutical, technological and biopharmaceutical characterization in order to examine their potential for oral delivery of aciclovir as a model of active substance. Semisolid SMEDDS with optimized pharmaceutical-technological characteristics, as well as the biopharmaceutical profile, was evaluated in vivo regarding effects on pharmacokinetics of aciclovir. Additional goal of this study was evaluation of safety of this semisolid SMEDDS. In the first phase of the study it was investigated the influence of formulation parameters for design of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDSs) comprising oil (medium chain triglycerides), surfactant (PEG-8 caprylic/capric glycerides, polysorbate 20, or macrogolglycerol hydroxystearate), cosurfac...tant (polyglyceryl-3-dioleate), and cosolvent (glycerol or macrogol 400), and evaluate their potential as carriers for oral delivery of aciclovir as a model of the active substance with the characteristics of the group 3, respectively, 4 to Biopharmaceutical Classification System (BSC). The drug loading capacity of the prepared formulations ranged from 0,18–31,66 mg/ml. Among a total of 60 formulations, three formulations meet the limits for average droplet size (Z-ave) and polydispersity index (PdI) that have been set for SMEDDSs (Z-ave ≤ 100 nm, PdI ≤ 0,250) upon spontaneous dispersion in 0,1 M HCl and phosphate buffer pH 7,2. SMEDDSs with the highest aciclovir loading capacity (24,06 mg/ml and 21,12 mg/ml) provided the in vitro drug release rates of 0,325 mgcm-2min-1 i 0,323 mgcm-2min-1, respectively, and significantly enhanced drug permeability in the parallel artificial membrane permeability assay (PAMPA), in comparison with the pure drug substance. For the formulation of SMEDDS with aciclovir of critical importance were the type and concentration of surfactants, the mass ratio of surfactant and co-surfactant (Km), and the type and concentration of the cosolvent. Further research has been considered the possibility of formulating semisolid SMEDDS using macrogol 8000 as a viscosity modifier of liquid SMEDDS. The system was tested for rheological behavior, dispersibility in acid and alkaline aqueous medium, capacity for incorporation of the active substance and its release by diffusion, in order to identify semisolid SMEDDS with optimal characteristics as the carrier for the oral delivery of aciclovir in the form of hard capsules. It has been established that the SMEDDSs were semisolids at temperatures up to 50 ºC and physically stable and compatible with HPMC capsules for 3 months storage at 25 °C/60% RH and 5±3 °C, respectively. The results of in vitrorelease study revealed that the designed solid dosage form based on the semisolid SMEDDSs loaded with the therapeutic dose of 200 mg, may control partition of the solubilized drug from in situformed oil-in-water microemulsion carrier into the sorrounding aqueous media, and hence decrease the risk for precipitation and potentially enhance availability of the drug for absorption. In vivobiological tests were also performed on Wistar rats for semisolid SMEDDS with acyclovir consisted of medium chain length triglycerides (10% w/w), macrogolglycerol hydroxystearate (56,25% w/w), polyglyceryl-3-dioleate (6,25% w/w), glycerol (20% w/w), macrogol 8000 (7,5% w/w), and acyclovir (2,5 mg/ml). The pharmacokinetics of acyclovir was monitored in three groups of animals after administration of drug solution (intravenously), drug suspension (orally) and semisolid SMEDDS (orally), respectively. The determined pharmacokinetic parameters were: maximum concentration of acyclovir in serum (Cmax), time taken to reach Cmax (Tmax), areas under time-concentration curves (AUC0–t and AUC0–∞), terminal elimination rate constant (kel), t1/2, volume of distribution (Vd), mean residence time (MRT), clearance (Cl), zero concentration (C0), steady state volume of distribution (Vss), and BA. Additionally, for safety evaluation, animals were treated orally with aqueous solution of acyclovir, drug-free semisolid SMEDDS and acyclovir-loaded semisolid SMEDDS. Serum samples of sacrificed animals were used for biochemical analysis of enzymatic activity of alanine transaminase (ALT) and aspartate transaminase (AST), urea, creatinine, and uric acid. Acyclovir administered by semisolid SMEDDS reached twice higher Cmax (0,92±0,21 μg ml) andhas significantly shorter Tmax (14±10,84 min) compared to the suspension of acyclovir (Cmax 0,2 0,0 μg ml and Tmax 26,00 5,48 min). BA of the drug was significantly increased by semisolid SMEDDS, while the analysis of biochemical parameters excluded damage on function of liver and kidneys caused by the investigated drug delivery system.

Keywords:
samo-mikroemulgujući sistemi (SMEDDS) / self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDSs) / aciclovir / PAMPA test / semisolid SMEDDS / rheological behaviour / photon correlation spectroscopy (PCS) / differential scanning calorimetry (DSC) / in vitro drug release / oral bioavailability / safety / aciklovir / PAMPA test / polučvrsti SMEDDS / reološko ponašanje / fotonska korelaciona spektroskopija (PCS) / diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) / oslobađanje leka in vitro / biološka raspoloživost / neškodljivost
Source:
Универзитет у Београду, 2020
Publisher:
  • Универзитет у Београду, Фармацеутски факултет
[ Google Scholar ]
Handle
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_17295
URI
http://eteze.bg.ac.rs/application/showtheses?thesesId=7496
https://fedorabg.bg.ac.rs/fedora/get/o:22380/bdef:Content/download
http://vbs.rs/scripts/cobiss?command=DISPLAY&base=70036&RID=15216393
http://nardus.mpn.gov.rs/handle/123456789/17295
https://farfar.pharmacy.bg.ac.rs/handle/123456789/3704
Collections
  • Doktorati
Institution/Community
Pharmacy
TY  - THES
AU  - Janković, Jovana
PY  - 2020
UR  - http://eteze.bg.ac.rs/application/showtheses?thesesId=7496
UR  - https://fedorabg.bg.ac.rs/fedora/get/o:22380/bdef:Content/download
UR  - http://vbs.rs/scripts/cobiss?command=DISPLAY&base=70036&RID=15216393
UR  - http://nardus.mpn.gov.rs/handle/123456789/17295
UR  - https://farfar.pharmacy.bg.ac.rs/handle/123456789/3704
AB  - U radu je izvršena formulacija nove generacije nosača lekovitih supstanci tipa polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema (SMEDDS), pogodnih za razvoj tvrdih kapsula kao finalnog čvrstog farmaceutskog oblika, kao i sveobuhvatna fizičko-hemijska, farmaceutsko-tehnološka i biofarmaceutska karakterizacija u cilju sagledavanja njihovog potencijala za peroralnu primenu aciklovira kao model aktivne supstance. Dodatno, kod sistema koji ispunjava postavljene kriterijume u pogledu fizičko-hemijskih i farmaceutsko-tehnoloških karakteristika, kao i biofarmaceutskog profila, izvršena je procena uticaja samo-mikroemulgujućeg nosača na biološku raspoloživost aciklovira i neškodljivost razvijenih sistema in vivo na animalnom modelu. U prvoj fazi istraživanja ispitan je uticaj različitih formulacionih parametara u tečnim pseudo-ternernim sistemima pripremljenim od ulja (trigliceridi srednje dužine lanaca), surfaktanata (PEG-8 kaprilno/kaprinski gliceridi, polisorbat 20, makrogol glicerol hidroksistearat), ko-surfraktanata (poligliceril-3-dioleata) i korastvarača (glicerol, makrogol 400), i procenjen je njihov potencijal kao nosača za peroralnu primenu aciklovira kao model aktivne supstance sa karakteristikama grupe 3, odnosno, 4 prema biofarmaceutskom sistemu klasifikacije (BSK). Kapacitet sistema za inkapsulaciju aciklovira iznosio je 0,18-31,66 mg/ml. Od ukupno 60 ispitanih formulacija, tri su odgovarale kriterijumima postavljenim za SMEDDS u pogledu prosečne veličine kapi (Z-ave) i polidisperziteta (PdI) (Z-ave ≤ 100 nm, PdI ≤ 0,250) nakon dispergovanja u 0,1 M HCl i fosfatnom puferu pH 7,2. SMEDDS sa najvećim kapacitetom za inkapsulaciju aciklovira (24,06 mg/ml i 21,12 mg/ml) su pokazali brzinu difuzije aciklovira 0,325 mgcm-2min-1 i 0,323 mgcm-2min-1 redom, i značajno su doveli do povećanja permeabilnosti lekovite supstance ispitane testom permeabilnosti na paralelnim veštačkim membranama (PAMPA test), u poređenju sa čistom supstancom. Za formulaciju SMEDDS sa aciklovirom od kritičnog značaja bili su vrsta i koncentracija surfaktanta, maseni odnos surfaktanta i ko-surfaktanta (Km), i vrsta i koncentracija korastvarača. U nastavku istraživanja je razmotrena mogućnost formulacije polučvrstih SMEDDS upotrebom makrogola 8000 kao sredstva za modifikaciju viskoziteta tečnih SMEDDS. Kod sistema ispitano je reološko ponašanje, disperzibilnost u kiselom i alkalnom vodenom medijumu, kapacitet za inkorporiranje aktivne supstance i kinetika njenog oslobađanja difuzijom, u cilju identifikacije polučvrstog SMEDDS sa optimalnim karakteristikama kao nosača za peroralnu primenu aciklovira u obliku tvrdih kapsula. Utvrđeno je da su formulisani SMEDDS bili polučvrsti na temperaturama do 50 ºC i fizički stabilni i kompatibilni sa tvrdim kapsulama od hipromeloze (HPMC) tokom tromesečnog čuvanja na temperaturama 25 °C/60% RH, odnosno, na 5±3 °C.  Rezultati in  vitroispitivanja oslobađanja aktivne supstance su pokazali da se brzina difuzije aciklovira povećava sa 
povećanjem  sadržaja  aciklovira  u  formulaciji,  pri  čemu  polučvrsti  SMEDDS  sa  terapijskom dozom od 200 mg aciklovira omogućava kontrolisanu raspodelu supstance iz in situformiranog nosača  tipa  ulje-u-vodi  mikroemulzije,  što  smanjuje  rizik  od  smanjenja  rastvorljivosti  i potencijalno poboljšava njenu  dostupnost za apsorpciju. U završnoj fazi istraživanja izvedeni su invivobiološkitestovinapacovimaWistarsoja za polučvrstiSMEDDS sa acikloviromsastava: trigliceridi srednje dužine lanaca (10%), makrogol glicerol hidroksistearat (56,25%), poligliceril-3-dioleat    (6,25%),    glicerol    (20%),    makrogol    8000    (7,5%) i  aciklovir (2,5 mgml).  armakokinetički  profil  aciklovira  je  praćen  na  tri  grupe  životinja  nakon  primene  vodenog rastvora  aciklovira  (intravenski),  suspenzije  aciklovira  (peroralno)  i  polučvrstog  SMEDDS (peroralno),  redom.  Ispitani  su  sledeći  farmakokinetički  parametri:  maksimalna  koncentracija aciklovira  u  serumu  (Cmax),  vreme  potrebno  za  postizanje  Cmax(Tmax),  površine  ispod  krive zavisnosti  koncentracija/vreme  (AUC0-t i  AUC0-∞),konstanta  brzine  eliminacije  (kel),  poluvreme eliminacije  (t1/2),  volumen  distribucije  (Vd),  srednje  vreme  zadržavanja  (MRT),  klirens  (Cl), nulta  koncentracija  (C0),  volumen  raspodele  stacionarnog  stanja  (Vss)  i  apsolutna  biološka raspoloživost  (BA).  Dodatno,  za  procenu  neškodljivosti,  urađena  suispitivanjabiohemijskihparametara(aktivnostjetrenihtransaminaza, koncentracijamokraćnekiseline, ureeikreatinina) uuzorcimakrviživotinjanakonprimene oralnog rastvoraaciklovira, polučvrstogSMEDDS,sai bez  aciklovira.Primenom polučvrstog SMEDDS sa aciklovirom postignuta je dvostruko veća Cmax(0, 20,21 mgml) i  značajno  kraći  Tmax(14 10,84  min)  u  poređenju  sa  suspenzijom aciklovira  (Cmax0,29±0,09  mg/ml  i  Tmax 26,005,48 min). BA je značajno povećana primenom polučvrstog SMEDDS, dok je analiza biohemijskih parametara isključila mogućnost oštećenja funkcije jetre i bubrega primenom SMEDDS.
AB  - The study aimed to develop the new generation of semisolid self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS), suitable for the development of hard capsules as the final solid pharmaceutical form, as well as a comprehensive physico-chemical, pharmaceutical, technological and biopharmaceutical characterization in order to examine their potential for oral delivery of aciclovir as a model of active substance. Semisolid SMEDDS with optimized pharmaceutical-technological characteristics, as well as the biopharmaceutical profile, was evaluated in vivo regarding effects on pharmacokinetics of aciclovir. Additional goal of this study was evaluation of safety of this semisolid SMEDDS. In the first phase of the study it was investigated the influence of formulation parameters for design of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDSs) comprising oil (medium chain triglycerides), surfactant (PEG-8 caprylic/capric glycerides, polysorbate 20, or macrogolglycerol hydroxystearate), cosurfactant (polyglyceryl-3-dioleate), and cosolvent (glycerol or macrogol 400), and evaluate their potential as carriers for oral delivery of aciclovir as a model of the active substance with the characteristics of the group 3, respectively, 4 to Biopharmaceutical Classification System (BSC). The drug loading capacity of the prepared formulations ranged from 0,18–31,66 mg/ml. Among a total of 60 formulations, three formulations meet the limits for average droplet size (Z-ave) and polydispersity index (PdI) that have been set for SMEDDSs (Z-ave ≤ 100 nm, PdI ≤ 0,250) upon spontaneous dispersion in 0,1 M HCl and phosphate buffer pH 7,2. SMEDDSs with the highest aciclovir loading capacity (24,06 mg/ml and 21,12 mg/ml) provided the in vitro drug release rates of 0,325 mgcm-2min-1 i 0,323 mgcm-2min-1, respectively, and significantly enhanced drug permeability in the parallel artificial membrane permeability assay (PAMPA), in comparison with the pure drug substance. For the formulation of SMEDDS with aciclovir of critical importance were the type and concentration of surfactants, the mass ratio of surfactant and co-surfactant (Km), and the type and concentration of the cosolvent. Further research has been considered the possibility of formulating semisolid SMEDDS using macrogol 8000 as a viscosity modifier of liquid SMEDDS. The system was tested for rheological behavior, dispersibility in acid and alkaline aqueous medium, capacity for incorporation of the active substance and its release by diffusion, in order to identify semisolid SMEDDS with optimal characteristics as the carrier for the oral delivery of aciclovir in the form of hard capsules. It has been established that the SMEDDSs were semisolids at temperatures up to 50 ºC and physically stable and compatible with HPMC capsules for 3 months storage at 25 °C/60% RH and 5±3 °C,   respectively.  The results  of in  vitrorelease  study  revealed  that  the  designed  solid  dosage  form  based  on  the semisolid  SMEDDSs  loaded  with  the  therapeutic  dose  of  200  mg,  may  control  partition  of  the solubilized  drug  from in  situformed  oil-in-water  microemulsion  carrier  into  the  sorrounding 
aqueous media, and hence decrease the risk for precipitation and potentially enhance availability of  the  drug  for  absorption. In  vivobiological  tests  were  also  performed  on  Wistar  rats  for semisolid  SMEDDS  with  acyclovir  consisted  of  medium  chain  length  triglycerides  (10%  w/w), macrogolglycerol hydroxystearate (56,25% w/w), polyglyceryl-3-dioleate (6,25% w/w), glycerol (20%  w/w),  macrogol  8000  (7,5%  w/w),  and  acyclovir  (2,5  mg/ml).  The  pharmacokinetics  of acyclovir  was  monitored  in  three  groups  of  animals  after  administration  of  drug  solution (intravenously),  drug  suspension  (orally)  and  semisolid  SMEDDS  (orally),  respectively.  The determined  pharmacokinetic  parameters  were:  maximum  concentration  of  acyclovir  in  serum (Cmax), time taken to reach Cmax (Tmax), areas under time-concentration curves (AUC0–t and AUC0–∞),  terminal  elimination  rate  constant  (kel),  t1/2,  volume  of  distribution  (Vd),  mean residence   time   (MRT),   clearance   (Cl),   zero   concentration   (C0),   steady   state   volume   of distribution (Vss), and BA. Additionally,  for safety evaluation, animals were treated orally with aqueous  solution  of  acyclovir,  drug-free  semisolid  SMEDDS  and  acyclovir-loaded  semisolid SMEDDS. Serum samples of sacrificed animals were used for biochemical analysis of enzymatic activity  of  alanine  transaminase  (ALT)  and  aspartate  transaminase  (AST),  urea,  creatinine,  and uric acid. Acyclovir administered by semisolid SMEDDS reached twice higher Cmax (0,92±0,21 μg ml)  andhas  significantly  shorter  Tmax  (14±10,84  min)  compared  to  the  suspension  of acyclovir (Cmax 0,2  0,0  μg ml and Tmax 26,00 5,48 min). BA of the drug was significantly increased  by  semisolid  SMEDDS,  while  the  analysis  of  biochemical  parameters  excluded damage on function of liver and kidneys caused by the investigated drug delivery system.
PB  - Универзитет у Београду, Фармацеутски факултет
T2  - Универзитет у Београду
T1  - Formulacija i karakterizacija polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema kao potencijalnih nosača nove generacije za peroralnu primenu aciklovira
UR  - https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_17295
ER  - 
@phdthesis{
author = "Janković, Jovana",
year = "2020",
abstract = "U radu je izvršena formulacija nove generacije nosača lekovitih supstanci tipa polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema (SMEDDS), pogodnih za razvoj tvrdih kapsula kao finalnog čvrstog farmaceutskog oblika, kao i sveobuhvatna fizičko-hemijska, farmaceutsko-tehnološka i biofarmaceutska karakterizacija u cilju sagledavanja njihovog potencijala za peroralnu primenu aciklovira kao model aktivne supstance. Dodatno, kod sistema koji ispunjava postavljene kriterijume u pogledu fizičko-hemijskih i farmaceutsko-tehnoloških karakteristika, kao i biofarmaceutskog profila, izvršena je procena uticaja samo-mikroemulgujućeg nosača na biološku raspoloživost aciklovira i neškodljivost razvijenih sistema in vivo na animalnom modelu. U prvoj fazi istraživanja ispitan je uticaj različitih formulacionih parametara u tečnim pseudo-ternernim sistemima pripremljenim od ulja (trigliceridi srednje dužine lanaca), surfaktanata (PEG-8 kaprilno/kaprinski gliceridi, polisorbat 20, makrogol glicerol hidroksistearat), ko-surfraktanata (poligliceril-3-dioleata) i korastvarača (glicerol, makrogol 400), i procenjen je njihov potencijal kao nosača za peroralnu primenu aciklovira kao model aktivne supstance sa karakteristikama grupe 3, odnosno, 4 prema biofarmaceutskom sistemu klasifikacije (BSK). Kapacitet sistema za inkapsulaciju aciklovira iznosio je 0,18-31,66 mg/ml. Od ukupno 60 ispitanih formulacija, tri su odgovarale kriterijumima postavljenim za SMEDDS u pogledu prosečne veličine kapi (Z-ave) i polidisperziteta (PdI) (Z-ave ≤ 100 nm, PdI ≤ 0,250) nakon dispergovanja u 0,1 M HCl i fosfatnom puferu pH 7,2. SMEDDS sa najvećim kapacitetom za inkapsulaciju aciklovira (24,06 mg/ml i 21,12 mg/ml) su pokazali brzinu difuzije aciklovira 0,325 mgcm-2min-1 i 0,323 mgcm-2min-1 redom, i značajno su doveli do povećanja permeabilnosti lekovite supstance ispitane testom permeabilnosti na paralelnim veštačkim membranama (PAMPA test), u poređenju sa čistom supstancom. Za formulaciju SMEDDS sa aciklovirom od kritičnog značaja bili su vrsta i koncentracija surfaktanta, maseni odnos surfaktanta i ko-surfaktanta (Km), i vrsta i koncentracija korastvarača. U nastavku istraživanja je razmotrena mogućnost formulacije polučvrstih SMEDDS upotrebom makrogola 8000 kao sredstva za modifikaciju viskoziteta tečnih SMEDDS. Kod sistema ispitano je reološko ponašanje, disperzibilnost u kiselom i alkalnom vodenom medijumu, kapacitet za inkorporiranje aktivne supstance i kinetika njenog oslobađanja difuzijom, u cilju identifikacije polučvrstog SMEDDS sa optimalnim karakteristikama kao nosača za peroralnu primenu aciklovira u obliku tvrdih kapsula. Utvrđeno je da su formulisani SMEDDS bili polučvrsti na temperaturama do 50 ºC i fizički stabilni i kompatibilni sa tvrdim kapsulama od hipromeloze (HPMC) tokom tromesečnog čuvanja na temperaturama 25 °C/60% RH, odnosno, na 5±3 °C.  Rezultati in  vitroispitivanja oslobađanja aktivne supstance su pokazali da se brzina difuzije aciklovira povećava sa 
povećanjem  sadržaja  aciklovira  u  formulaciji,  pri  čemu  polučvrsti  SMEDDS  sa  terapijskom dozom od 200 mg aciklovira omogućava kontrolisanu raspodelu supstance iz in situformiranog nosača  tipa  ulje-u-vodi  mikroemulzije,  što  smanjuje  rizik  od  smanjenja  rastvorljivosti  i potencijalno poboljšava njenu  dostupnost za apsorpciju. U završnoj fazi istraživanja izvedeni su invivobiološkitestovinapacovimaWistarsoja za polučvrstiSMEDDS sa acikloviromsastava: trigliceridi srednje dužine lanaca (10%), makrogol glicerol hidroksistearat (56,25%), poligliceril-3-dioleat    (6,25%),    glicerol    (20%),    makrogol    8000    (7,5%) i  aciklovir (2,5 mgml).  armakokinetički  profil  aciklovira  je  praćen  na  tri  grupe  životinja  nakon  primene  vodenog rastvora  aciklovira  (intravenski),  suspenzije  aciklovira  (peroralno)  i  polučvrstog  SMEDDS (peroralno),  redom.  Ispitani  su  sledeći  farmakokinetički  parametri:  maksimalna  koncentracija aciklovira  u  serumu  (Cmax),  vreme  potrebno  za  postizanje  Cmax(Tmax),  površine  ispod  krive zavisnosti  koncentracija/vreme  (AUC0-t i  AUC0-∞),konstanta  brzine  eliminacije  (kel),  poluvreme eliminacije  (t1/2),  volumen  distribucije  (Vd),  srednje  vreme  zadržavanja  (MRT),  klirens  (Cl), nulta  koncentracija  (C0),  volumen  raspodele  stacionarnog  stanja  (Vss)  i  apsolutna  biološka raspoloživost  (BA).  Dodatno,  za  procenu  neškodljivosti,  urađena  suispitivanjabiohemijskihparametara(aktivnostjetrenihtransaminaza, koncentracijamokraćnekiseline, ureeikreatinina) uuzorcimakrviživotinjanakonprimene oralnog rastvoraaciklovira, polučvrstogSMEDDS,sai bez  aciklovira.Primenom polučvrstog SMEDDS sa aciklovirom postignuta je dvostruko veća Cmax(0, 20,21 mgml) i  značajno  kraći  Tmax(14 10,84  min)  u  poređenju  sa  suspenzijom aciklovira  (Cmax0,29±0,09  mg/ml  i  Tmax 26,005,48 min). BA je značajno povećana primenom polučvrstog SMEDDS, dok je analiza biohemijskih parametara isključila mogućnost oštećenja funkcije jetre i bubrega primenom SMEDDS., The study aimed to develop the new generation of semisolid self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS), suitable for the development of hard capsules as the final solid pharmaceutical form, as well as a comprehensive physico-chemical, pharmaceutical, technological and biopharmaceutical characterization in order to examine their potential for oral delivery of aciclovir as a model of active substance. Semisolid SMEDDS with optimized pharmaceutical-technological characteristics, as well as the biopharmaceutical profile, was evaluated in vivo regarding effects on pharmacokinetics of aciclovir. Additional goal of this study was evaluation of safety of this semisolid SMEDDS. In the first phase of the study it was investigated the influence of formulation parameters for design of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDSs) comprising oil (medium chain triglycerides), surfactant (PEG-8 caprylic/capric glycerides, polysorbate 20, or macrogolglycerol hydroxystearate), cosurfactant (polyglyceryl-3-dioleate), and cosolvent (glycerol or macrogol 400), and evaluate their potential as carriers for oral delivery of aciclovir as a model of the active substance with the characteristics of the group 3, respectively, 4 to Biopharmaceutical Classification System (BSC). The drug loading capacity of the prepared formulations ranged from 0,18–31,66 mg/ml. Among a total of 60 formulations, three formulations meet the limits for average droplet size (Z-ave) and polydispersity index (PdI) that have been set for SMEDDSs (Z-ave ≤ 100 nm, PdI ≤ 0,250) upon spontaneous dispersion in 0,1 M HCl and phosphate buffer pH 7,2. SMEDDSs with the highest aciclovir loading capacity (24,06 mg/ml and 21,12 mg/ml) provided the in vitro drug release rates of 0,325 mgcm-2min-1 i 0,323 mgcm-2min-1, respectively, and significantly enhanced drug permeability in the parallel artificial membrane permeability assay (PAMPA), in comparison with the pure drug substance. For the formulation of SMEDDS with aciclovir of critical importance were the type and concentration of surfactants, the mass ratio of surfactant and co-surfactant (Km), and the type and concentration of the cosolvent. Further research has been considered the possibility of formulating semisolid SMEDDS using macrogol 8000 as a viscosity modifier of liquid SMEDDS. The system was tested for rheological behavior, dispersibility in acid and alkaline aqueous medium, capacity for incorporation of the active substance and its release by diffusion, in order to identify semisolid SMEDDS with optimal characteristics as the carrier for the oral delivery of aciclovir in the form of hard capsules. It has been established that the SMEDDSs were semisolids at temperatures up to 50 ºC and physically stable and compatible with HPMC capsules for 3 months storage at 25 °C/60% RH and 5±3 °C,   respectively.  The results  of in  vitrorelease  study  revealed  that  the  designed  solid  dosage  form  based  on  the semisolid  SMEDDSs  loaded  with  the  therapeutic  dose  of  200  mg,  may  control  partition  of  the solubilized  drug  from in  situformed  oil-in-water  microemulsion  carrier  into  the  sorrounding 
aqueous media, and hence decrease the risk for precipitation and potentially enhance availability of  the  drug  for  absorption. In  vivobiological  tests  were  also  performed  on  Wistar  rats  for semisolid  SMEDDS  with  acyclovir  consisted  of  medium  chain  length  triglycerides  (10%  w/w), macrogolglycerol hydroxystearate (56,25% w/w), polyglyceryl-3-dioleate (6,25% w/w), glycerol (20%  w/w),  macrogol  8000  (7,5%  w/w),  and  acyclovir  (2,5  mg/ml).  The  pharmacokinetics  of acyclovir  was  monitored  in  three  groups  of  animals  after  administration  of  drug  solution (intravenously),  drug  suspension  (orally)  and  semisolid  SMEDDS  (orally),  respectively.  The determined  pharmacokinetic  parameters  were:  maximum  concentration  of  acyclovir  in  serum (Cmax), time taken to reach Cmax (Tmax), areas under time-concentration curves (AUC0–t and AUC0–∞),  terminal  elimination  rate  constant  (kel),  t1/2,  volume  of  distribution  (Vd),  mean residence   time   (MRT),   clearance   (Cl),   zero   concentration   (C0),   steady   state   volume   of distribution (Vss), and BA. Additionally,  for safety evaluation, animals were treated orally with aqueous  solution  of  acyclovir,  drug-free  semisolid  SMEDDS  and  acyclovir-loaded  semisolid SMEDDS. Serum samples of sacrificed animals were used for biochemical analysis of enzymatic activity  of  alanine  transaminase  (ALT)  and  aspartate  transaminase  (AST),  urea,  creatinine,  and uric acid. Acyclovir administered by semisolid SMEDDS reached twice higher Cmax (0,92±0,21 μg ml)  andhas  significantly  shorter  Tmax  (14±10,84  min)  compared  to  the  suspension  of acyclovir (Cmax 0,2  0,0  μg ml and Tmax 26,00 5,48 min). BA of the drug was significantly increased  by  semisolid  SMEDDS,  while  the  analysis  of  biochemical  parameters  excluded damage on function of liver and kidneys caused by the investigated drug delivery system.",
publisher = "Универзитет у Београду, Фармацеутски факултет",
journal = "Универзитет у Београду",
title = "Formulacija i karakterizacija polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema kao potencijalnih nosača nove generacije za peroralnu primenu aciklovira",
url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_17295"
}
Janković, J.. (2020). Formulacija i karakterizacija polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema kao potencijalnih nosača nove generacije za peroralnu primenu aciklovira. in Универзитет у Београду
Универзитет у Београду, Фармацеутски факултет..
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_17295
Janković J. Formulacija i karakterizacija polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema kao potencijalnih nosača nove generacije za peroralnu primenu aciklovira. in Универзитет у Београду. 2020;.
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_17295 .
Janković, Jovana, "Formulacija i karakterizacija polučvrstih samo-mikroemulgujućih sistema kao potencijalnih nosača nove generacije za peroralnu primenu aciklovira" in Универзитет у Београду (2020),
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_17295 .

DSpace software copyright © 2002-2015  DuraSpace
About FarFaR - Pharmacy Repository | Send Feedback

OpenAIRERCUB
 

 

All of DSpaceCommunitiesAuthorsTitlesSubjectsThis institutionAuthorsTitlesSubjects

Statistics

View Usage Statistics

DSpace software copyright © 2002-2015  DuraSpace
About FarFaR - Pharmacy Repository | Send Feedback

OpenAIRERCUB