Синтеза и молекулско моделовање новог деривата фенитоина као потенцијалног инхибитора хумане хистон деацетилазе 6

Abstract

Хистон деацетилазе (HDAC) су ензими који катализују деацетилацију лизинских остатака хистона, али је потврђено да деацетилују и протеине изван једра. Изоформа која хидролизује ацетил групе са не-хистонских протеина је хистон деацетилаза 6 (HDAC6), која је цинк-зависна металопротеаза и доминантно се налази у цитоплазми. Познато је да HDAC6 изоформа може да иницира процесе туморогенезе, неоангиогенезе и транзицију појединих врста канцерских ћелија ка метастатском фенотипу. Данас се у онколошкој терапији примењују неселективни HDAC инхибитори (пан-HDAC инхибитори), али због појединих нежељених дејстава неселективних инхибитора, селективна инхибиција HDAC6 инхибитора представља обећавајућу стратегију у развоју нових антиканцерских лекова. HDAC инхибитори се састоје из хетероцикличног носача (CAP групе), линкера и цинк-везивне групе (ZBG), при чему се увођењем волуминозне CAP групе, повећава селективност ка HDAC6 изоформи.

Histone deacetylases (HDACs) are enzymes which perform deacetylation of lysine residues of histones, but it has been discovered they deacetylase some proteins outside of the nucleus. Isoform that is conducting these deacetylations is histone deacetylase 6 (HDAC6), which is zinc-dependent metalloprotease and it is predominantly located in the cytoplasm. It has been known that HDAC6 isoform can initiate processes such as tumorigenesis, neoangiogenesis and transition of some cancer cell lines towards metastasis. Today, nonselective HDAC inhibitors (pan-HDAC inhibitors) are being used in cancer treatment, but due to some of their side effects, selective inhibition of HDAC6 is regarded as promising strategy in development of new anticancer drugs. HDAC inhibitors are consisted from heterocyclic carrier (CAP group), linker and zinc-binding group (ZBG), whereby selectivity towards HDAC6 isoform is increased by introduction of bulky CAP groups.