Наносуспензије флуоцинолонацетонида за примену на кожи: утицај формулационих и процесних параметара на физичко-хемијске карактеристике и in vitro перформансе

Abstract

Увод: Захваљујући низу јединствених особина, наносуспензије представљају обећавајућу стратегију за дермалну испоруку у води слабо растворљивих лековитих супстанци. Међутим, упркос бројним истраживачким напорима, развој наносуспензија је прилично изазован задатак. Услед велике специфичне површине, као и велике површинске енергије, нанокристали су склони агрегацији током чувања, што може негативно да утиче како на перформансе тако и безбедност примене наносуспензија. Циљ рада: Циљ овог рада је био да се варирањем одговарајућих формулационих и процесних параметара развију стабилне наносуспензије за дермалну испоруку флуоцинолонацетонида као модел лековите супстанце. Материјал и методе: Наносуспензије су припремљене применом topdown методе уситњавања у течном медијуму варирањем типа и удела стабилизатора, као и одговарајућих процесних параметара (садржај медијума за уситњавање и време трајања процеса уситњавања). Одабране формулације су окарактерисане у погледу величине честица, полидисперзног индекса (PDI), зета потенцијала и pH вредности. Применом in vitro метода за испитивање ослобађања/пермеације кроз вештачку поликарбонатну мембрану/топлотом изоловани епидермис коже уха свиње процењен је значај примене наносуспензије у поређењу са конвенционалним, комерцијално доступним препаратом за примену на кожи (Синодерм® крем, Галеника, Србија). Резултати: Најмање вредности величине честица (<250 nm) и расподеле величине честица (PDI<0,3), уочене су код формулације стабилизоване са 0,0125% полисорбата 80, како иницијално, тако и након 2 недеље чувања на собној температури и у фрижидеру. Спроведена in vitro испитивања ослобађања/пермеације указала су на супериорност отпималне наносуспензије у погледу испоруке флуоцинолонацетонида кроз кожу у поређењу са формулацијом угушћеном применом ксантан гуме, као и референтним узорком (Синодерм® крем). Закључак: Наносуспензије израђене применом полисорбата 80 (0,0125%) као стабилизатора представљају обећавајућу формулацију за побољшану испоруку флуоцинолонацетонида у кожу. Додатна испитивања су неопходна како би се проценила дугорочна стабилност развијене формулације, као и њен терапијски значај.

Introduction: Owing to numerous appealing properties, nanosuspensions represent a promising strategy for dermal delivery of poorly water soluble drugs. However, despite the considerable research efforts, development of nanosuspensions is a still challenging task. Due to large surface area and high surface energy, nanocrystal particles are prone to aggregate during storage, which can compromise both nanosuspension performance and safety. The Aim: This study aimed to develop physically stable nanosuspensions for dermal delivery of fluocinolone acetonide as a model drug, by varying different formulation and process parameters. Material and Methods: Nanosuspensions were prepared by modified wet ball milling technique, by varying type/ratio of stabilizer and corresponding process parameters (content of milling medium and milling duration). The selected formulations were analyzed in terms of particle size (Z-Ave) and size distribution (PDI), zeta potential (ZP), and pH value. In vitro release/permeation tests with synthetic polycarbonate membranes/heat-separated porcine ear epidermis were employed to estimate the usefulness of applying nanosuspensions for fluocinolone acetonide delivery into/trough the skin, compared to the conventional, commercially available topical product (Sinoderm® cream, Galenika, Serbia). Results: The smallest particle size (<250 nm) and particle size distributions (PDI<0.3) were observed for nanosuspension stabilized with 0.0125% оf polysorbate 80, both initially and after 2 weeks of storage at room temperature and in a refrigerator. The results obtained by in vitro release/permeation tests with synthetic polycarbonate membranes/heat-separated porcine ear epidermis showed the superiority of the optimal nanosuspension regarding the fluocinolone acetonide delivery through the skin compared to nanosuspension thickened by xanthan gum and Sinoderm® cream as reference. Conclusion: Nanosuspensions prepared with polysorbate 80 (0.0125%) as stabilizer represent a promising formulation for improved delivery of fluocinolone acetonide into/through the skin. Additional studies are needed to assess the long-term stability of the developed formulation, as well as its therapeutic usefulness.