Protein degradation induced by PROTAC molecules as an emerging drug discovery strategy
Деградација протеина индукована PROTAC молекулима као нова стратегија у развоју лекова
Чланак у часопису (Објављена верзија)
Метаподаци
Приказ свих података о документуАпстракт
The traditional concept of drug discovery is based on the occupancydriven pharmacology model. It implies the development of inhibitors occupying binding sites that directly affect protein functions. Therefore, proteins that do not have such binding sites are generally considered as pharmacologically intractable. Furthermore, drugs that act in this way must be administered in dosage regimens that often result in high systemic drug exposures in order to maintain sufficient protein inhibition. Thus, there is a risk of the onset of off-target binding and side effects. The landscape of drug discovery has been markedly changed since proteolysis targeting chimera (PROTAC) molecules emerged twenty years ago as a part of the event-driven pharmacology model. These are bifunctional molecules that harness the ubiquitin-proteasome system, and are composed of a ligand that binds the protein of interest (POI), a ligand that recruits E3 ubiquitin ligase (E3UL) and a linker that connects these two part...s. Pharmacologically, PROTACs bring POI and E3UL into close proximity, which triggers the formation of a functional ternary complex POI-PROTAC-E3UL. This event drives polyubiquitination and subsequent POI degradation by the 26S proteasome. The development and exceptional properties of PROTAC molecules that brought them to clinical studies will be discussed in this paper. © 2022 Serbian Chemical Society. All rights reserved.
Традиционални концепт открића лекова базиран је на фармаколошком моделу заснованом на окупираности циљних протеина. То подразумева развој инхибитора који окупирају везујућа места директно повезана са функцијама протеина. Стога, протеини који немају таква везујућа места се генерално сматрају фармаколошки недодирљивим. Осим тога, лекови који делују на овакав начин морају се примењивати у режимима дозирања који често доводе до претеране системске изложености леку ради одржања довољне инхибиције протеина. Дакле, постоји ризик од појаве везивања лека ван свог примарног места дејства и нежељених ефеката. Окосница развоја лекова је значајно измењена откако су се појавили PROTAC (енг. proteolysis targeting chimera) молекули пре двадесет година као део фармаколошког модела заснованог на покретању догађаја који доводе до разградње циљних протеина. Ово су бифункционални молекули који користе убиквитин-протеазом систем, а састоје се од лиганда који се везује за протеин од инте- реса (POI), лиганда... који регрутује Е3 убиквитин лигазу (E3UL) и линкера који повезује ова два дела. Фармаколошки, PROTAC молекули доводе POI и Е3UL у близину, што води формирању функционалног тернарног комплекса POI–PROTAC–Е3UL. Овај догађај води полиубиквитинацији и следственој деградацији POI 26S протеазомом. Развој и изу- зетна својства PROTAC молекула која су их довела до клиничких студија дискутовани су овом раду.
Кључне речи:
bifunctional molecules / clinical candidates / cooperativity / polyubiquitination / ternary complex / undruggable proteomeИзвор:
Journal of the Serbian Chemical Society, 2022, 87, 7-8, 785-811Издавач:
- Serbian Chemical Society
Финансирање / пројекти:
- Министарство просвете, науке и технолошког развоја Републике Србије, Уговор бр. 200161 (Универзитет у Београду, Фармацеутски факултет) (RS-200161)
- Diaspora Collabor- ation Program: Knowledge Exchange Vouchers (Grant No.: 6463913, acronym: DeSyHPRO).
DOI: 10.2298/JSC211209027K
ISSN: 0352-5139
WoS: 000796513600001
Scopus: 2-s2.0-85139674382
Институција/група
PharmacyTY - JOUR AU - Koravović, Mladen AU - Marković, Bojan AU - Kovačević, Milena AU - Rmandić, Milena AU - Tasić, Gordana PY - 2022 UR - https://farfar.pharmacy.bg.ac.rs/handle/123456789/4296 AB - The traditional concept of drug discovery is based on the occupancydriven pharmacology model. It implies the development of inhibitors occupying binding sites that directly affect protein functions. Therefore, proteins that do not have such binding sites are generally considered as pharmacologically intractable. Furthermore, drugs that act in this way must be administered in dosage regimens that often result in high systemic drug exposures in order to maintain sufficient protein inhibition. Thus, there is a risk of the onset of off-target binding and side effects. The landscape of drug discovery has been markedly changed since proteolysis targeting chimera (PROTAC) molecules emerged twenty years ago as a part of the event-driven pharmacology model. These are bifunctional molecules that harness the ubiquitin-proteasome system, and are composed of a ligand that binds the protein of interest (POI), a ligand that recruits E3 ubiquitin ligase (E3UL) and a linker that connects these two parts. Pharmacologically, PROTACs bring POI and E3UL into close proximity, which triggers the formation of a functional ternary complex POI-PROTAC-E3UL. This event drives polyubiquitination and subsequent POI degradation by the 26S proteasome. The development and exceptional properties of PROTAC molecules that brought them to clinical studies will be discussed in this paper. © 2022 Serbian Chemical Society. All rights reserved. AB - Традиционални концепт открића лекова базиран је на фармаколошком моделу заснованом на окупираности циљних протеина. То подразумева развој инхибитора који окупирају везујућа места директно повезана са функцијама протеина. Стога, протеини који немају таква везујућа места се генерално сматрају фармаколошки недодирљивим. Осим тога, лекови који делују на овакав начин морају се примењивати у режимима дозирања који често доводе до претеране системске изложености леку ради одржања довољне инхибиције протеина. Дакле, постоји ризик од појаве везивања лека ван свог примарног места дејства и нежељених ефеката. Окосница развоја лекова је значајно измењена откако су се појавили PROTAC (енг. proteolysis targeting chimera) молекули пре двадесет година као део фармаколошког модела заснованог на покретању догађаја који доводе до разградње циљних протеина. Ово су бифункционални молекули који користе убиквитин-протеазом систем, а састоје се од лиганда који се везује за протеин од инте- реса (POI), лиганда који регрутује Е3 убиквитин лигазу (E3UL) и линкера који повезује ова два дела. Фармаколошки, PROTAC молекули доводе POI и Е3UL у близину, што води формирању функционалног тернарног комплекса POI–PROTAC–Е3UL. Овај догађај води полиубиквитинацији и следственој деградацији POI 26S протеазомом. Развој и изу- зетна својства PROTAC молекула која су их довела до клиничких студија дискутовани су овом раду. PB - Serbian Chemical Society T2 - Journal of the Serbian Chemical Society T1 - Protein degradation induced by PROTAC molecules as an emerging drug discovery strategy T1 - Деградација протеина индукована PROTAC молекулима као нова стратегија у развоју лекова VL - 87 IS - 7-8 SP - 785 EP - 811 DO - 10.2298/JSC211209027K ER -
@article{ author = "Koravović, Mladen and Marković, Bojan and Kovačević, Milena and Rmandić, Milena and Tasić, Gordana", year = "2022", abstract = "The traditional concept of drug discovery is based on the occupancydriven pharmacology model. It implies the development of inhibitors occupying binding sites that directly affect protein functions. Therefore, proteins that do not have such binding sites are generally considered as pharmacologically intractable. Furthermore, drugs that act in this way must be administered in dosage regimens that often result in high systemic drug exposures in order to maintain sufficient protein inhibition. Thus, there is a risk of the onset of off-target binding and side effects. The landscape of drug discovery has been markedly changed since proteolysis targeting chimera (PROTAC) molecules emerged twenty years ago as a part of the event-driven pharmacology model. These are bifunctional molecules that harness the ubiquitin-proteasome system, and are composed of a ligand that binds the protein of interest (POI), a ligand that recruits E3 ubiquitin ligase (E3UL) and a linker that connects these two parts. Pharmacologically, PROTACs bring POI and E3UL into close proximity, which triggers the formation of a functional ternary complex POI-PROTAC-E3UL. This event drives polyubiquitination and subsequent POI degradation by the 26S proteasome. The development and exceptional properties of PROTAC molecules that brought them to clinical studies will be discussed in this paper. © 2022 Serbian Chemical Society. All rights reserved., Традиционални концепт открића лекова базиран је на фармаколошком моделу заснованом на окупираности циљних протеина. То подразумева развој инхибитора који окупирају везујућа места директно повезана са функцијама протеина. Стога, протеини који немају таква везујућа места се генерално сматрају фармаколошки недодирљивим. Осим тога, лекови који делују на овакав начин морају се примењивати у режимима дозирања који често доводе до претеране системске изложености леку ради одржања довољне инхибиције протеина. Дакле, постоји ризик од појаве везивања лека ван свог примарног места дејства и нежељених ефеката. Окосница развоја лекова је значајно измењена откако су се појавили PROTAC (енг. proteolysis targeting chimera) молекули пре двадесет година као део фармаколошког модела заснованог на покретању догађаја који доводе до разградње циљних протеина. Ово су бифункционални молекули који користе убиквитин-протеазом систем, а састоје се од лиганда који се везује за протеин од инте- реса (POI), лиганда који регрутује Е3 убиквитин лигазу (E3UL) и линкера који повезује ова два дела. Фармаколошки, PROTAC молекули доводе POI и Е3UL у близину, што води формирању функционалног тернарног комплекса POI–PROTAC–Е3UL. Овај догађај води полиубиквитинацији и следственој деградацији POI 26S протеазомом. Развој и изу- зетна својства PROTAC молекула која су их довела до клиничких студија дискутовани су овом раду.", publisher = "Serbian Chemical Society", journal = "Journal of the Serbian Chemical Society", title = "Protein degradation induced by PROTAC molecules as an emerging drug discovery strategy, Деградација протеина индукована PROTAC молекулима као нова стратегија у развоју лекова", volume = "87", number = "7-8", pages = "785-811", doi = "10.2298/JSC211209027K" }
Koravović, M., Marković, B., Kovačević, M., Rmandić, M.,& Tasić, G.. (2022). Protein degradation induced by PROTAC molecules as an emerging drug discovery strategy. in Journal of the Serbian Chemical Society Serbian Chemical Society., 87(7-8), 785-811. https://doi.org/10.2298/JSC211209027K
Koravović M, Marković B, Kovačević M, Rmandić M, Tasić G. Protein degradation induced by PROTAC molecules as an emerging drug discovery strategy. in Journal of the Serbian Chemical Society. 2022;87(7-8):785-811. doi:10.2298/JSC211209027K .
Koravović, Mladen, Marković, Bojan, Kovačević, Milena, Rmandić, Milena, Tasić, Gordana, "Protein degradation induced by PROTAC molecules as an emerging drug discovery strategy" in Journal of the Serbian Chemical Society, 87, no. 7-8 (2022):785-811, https://doi.org/10.2298/JSC211209027K . .