Optimization of chromatographic separation of aripiprazole and impurities: Quantitative structure-retention relationship approach

Abstract

A new optimization strategy based on the mixed quantitative struc- ture–retention relationship (QSRR) model is proposed for improving the RP- HPLC separation of aripiprazole and its impurities (IMP A-E). Firstly, experi- mental parameters (EPs), namely mobile phase composition and flow rate, were varied according to Box–Behnken design and thereafter, an artificial neural network (ANN) as a QSRR model was built correlating EPs and sel- ected molecular descriptors (ovality, torsion energy and non-1,4-van der Waals energy) with the log-transformed retention times of the analytes. Values of the root mean square error (RMSE) were used for an estimation of the quality of the ANNs (0.0227, 0.0191 and 0.0230 for the training, verification and test set, respectively). The separations of critical peak pairs on chromatogram (IMP A- B and IMP D-C) were optimized using ANNs for which the EPs served as inputs and the log-transformed separation criteria s as the outputs. They were validated by application of leave-one-out cross-validation (RMSE values 0.065 and 0.056, respectively). The obtained ANNs were used for plotting response surfaces upon which the analyses chromatographic conditions resulting in optimal analytes retention behaviour and the optimal values of the separation criteria s were defined. The optimal conditions were 54 % of methanol at the beginning and 79 % of methanol at the end of gradient elution programme with a mobile phase flow rate of 460 μL min-1

Нова оптимизациона стратегија заснована на грађењу мешовитих модела за кван- тификовање односа структуре и ретенционог понашања (QSRR) предложена је за уна- пређење RP-HPLC раздвајања арипипразола и његових нечистоћа (IMP А-Е). Експери- ментални параметри (EP), састав мобилне фазе и брзина протока, варирани су најпре у складу са Box–Behnken дизајном, а затим је награђена вештачка неуронска мрежа као QSRR модел који повезује ЕP и одабране молекуларне дескрипторе (овалност, торзиона енергија и не-1,4-ван дер Валсова енергија) са логаритамски трансформисаним ретен- ционим временом аналита. Вредности средње квадратне грешке (RMSE) коришћене су за процену квалитета мреже (0,0227, 0,0191 и 0,0230 за тренинг, верификацију и тест сет, редом). Раздвајање критичних парова пикова на хроматограму (IMP А-B и IMP D-C) оптимизовано је коришћењем мрежа за које су ЕP послужили као улази, а логаритамски трансформисани критеријуми сепарације s као излази. Ове мреже су валидиране при- меном унакрсне валидације изостанка (RMSE вредности, редом, 0,065 и 0,056). На основу награђених мрежа, конструисани су дијаграми површина одговора чијом ана- лизом су дефинисани услови при којима се постиже оптимална ретенција аналита, односно вредности критеријума сепарације s, а који су подразумевали 54 % метанола на почетку и 79 % на крају програма градијентног елуирања са брзином протока мобилне фазе од 460 mL min -1