FarFaR - Pharmacy Repository
University of Belgrade, Faculty of Pharmacy
    • English
    • Српски
    • Српски (Serbia)
  • English 
    • English
    • Serbian (Cyrillic)
    • Serbian (Latin)
  • Login
View Item 
  •   FarFaR
  • Pharmacy
  • Radovi istraživača / Researchers’ publications
  • View Item
  •   FarFaR
  • Pharmacy
  • Radovi istraživača / Researchers’ publications
  • View Item
JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.

Genotoxic impurities in medicinal products – regulatory requirements

Genotoksične nečistoće u lekovima ‐ regulatorni zahtevi

Thumbnail
2022
Genotoxic_impurities_in_pub_2022.pdf (244.9Kb)
Authors
Čarapić, Marija
Nikolić, Katarina
Agbaba, Danica
Conference object (Published version)
Metadata
Show full item record
Abstract
Most chemical syntheses use highly reactive molecules, which are often DNA-reactive (mutagens). They may be present in the active substance (AS) or in the drug product as genotoxic impurities (GI). The mechanism of action of most GIs is based on DNA modification by direct binding (electrophilic - alkylating agents), insertion into the DNA chain (topoisomerase inhibitors) and antimetabolites (purine/pyrimidine analogs). Structural alerts (SA) for carcinogenic activity are defined as functional groups or substructures of compounds associated with carcinogenic activity (1). SA indicates a chemical group that causes toxic effects through one or several common mechanisms of action. GIs can bind directly to DNA or after metabolic transformations (oxidation and reduction), thus the SA structure may indicate the formation of several toxic metabolites. The risk assessment for the presence of GIs is a mandatory part in the module 3 (AS/DP impurity profile) submitted in the marketing au...thorization procedure, also in the approval of clinical trials. Guideline ICHM7(2) provides recommendations for identification, categorization, qualification and control strategy of mutagenic impurities in order to limit the potential carcinogenic risk. According to ICHM7, the classification (class 1-5) of all impurities is performed on the basis of data on carcinogenicity and bacterial mutagenicity (BM) from databases/scientific literature. If data are not available, computational toxicological assessment (QSAR) is performed and BM is predicted with two independent models. If any of model shows SA structures, a BM assay (Ames test) is performed. The high potent mutagenic carcinogens (aflatoxins, nitrosamines, alkyl-azoxy compounds) referred to as “cohort of concern”.

U većini hemijskih sinteza se koriste veoma reaktivni molekuli koji su često i DNK – reaktivni (mutageni). Oni mogu biti prisutni u aktivnoj supstanci (AS) ili gotovom proizvodu (GP) kao genotoksične nečistoće (GN). Mehanizam dejstva većine GN se zasniva na modifikaciji DNK i to direktnim vezivanjem (elektrofili - alkilujući agensi), umetanjem u lanac DNK (inhibitori topoizomeraze) i antimetaboliti (purinski/pirimidinski analozi). Upozoravajuće strukture (SA) za kancerogenu aktivnost se definišu kao funkcionalne grupe ili delovi strukture jedinjenja koje su povezane sa kancerogenom aktivnošću (1). SA ukazuje na hemijsku grupu jedinjenja koja izaziva toksične efekte kroz jedan ili nekoliko obično zajedničkih mehanizama delovanja. GN mogu direktno da se vezuju za DNK ili nakon metaboličkih transformacija (oksidacija i redukcija) pa SA struktura može da ukaže na nastanak nekoliko toksičnih metabolita. Procena rizika na prisustvo GN u delu koji se odnosi na profil nečistoća AS/G...P je obavezan deo dokumentacije o kvalitetu leka koji se podnosi u postupku registracije leka, kao i odobravanja kliničkih ispitivanja. U smernici ICHM7(2) su date preporuke za identifikaciju, kategorizaciju, kvalifikaciju i kontrolnu strategiju mutagenih nečistoća kako bi se ograničio potencijalni kancerogeni rizik. Prema ICHM7 se vrši klasifikacija (klase 1-5) svih nečistoća na osnovu podataka o kancerogenosti i bakterijskoj mutagenosti iz baza i naučne literature. Ako podaci nisu dostupni sprovodi se in silico toksikološka procena (QSAR) i predviđa se bakterijska mutagenost sa dva nezavisna modela. Ako jedan od modela pokaže SA strukture, radi se test povratne mutacije na bakterijama (Ames test). Posebno se razmatraju visoko potentni mutageni kancerogeni (aflatoksini, nitrozamini, alkil-azoksi jedinjenja).

Source:
Arhiv za farmaciju, 2022, 72, 4 suplement, S133-S134
Publisher:
  • Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS)
Note:
  • VIII Kongres farmaceuta Srbije sa međunarodnim učešćem, 12-15.10.2022. Beograd

ISSN: 0004-1963

[ Google Scholar ]
Handle
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4476
URI
https://farfar.pharmacy.bg.ac.rs/handle/123456789/4476
Collections
  • Radovi istraživača / Researchers’ publications
Institution/Community
Pharmacy
TY  - CONF
AU  - Čarapić, Marija
AU  - Nikolić, Katarina
AU  - Agbaba, Danica
PY  - 2022
UR  - https://farfar.pharmacy.bg.ac.rs/handle/123456789/4476
AB  - Most chemical syntheses use highly reactive molecules, which are often DNA-reactive
(mutagens). They may be present in the active substance (AS) or in the drug product as
genotoxic impurities (GI). The mechanism of action of most GIs is based on DNA modification
by direct binding (electrophilic - alkylating agents), insertion into the DNA chain
(topoisomerase inhibitors) and antimetabolites (purine/pyrimidine analogs). Structural
alerts (SA) for carcinogenic activity are defined as functional groups or substructures of
compounds associated with carcinogenic activity (1). SA indicates a chemical group that causes
toxic effects through one or several common mechanisms of action. GIs can bind directly to DNA
or after metabolic transformations (oxidation and reduction), thus the SA structure may indicate
the formation of several toxic metabolites. The risk assessment for the presence of GIs is a
mandatory part in the module 3 (AS/DP impurity profile) submitted in the marketing authorization
procedure, also in the approval of clinical trials. Guideline ICHM7(2) provides recommendations
for identification, categorization, qualification and control strategy of mutagenic impurities in
order to limit the potential carcinogenic risk. According to ICHM7, the classification (class 1-5) of
all impurities is performed on the basis of data on carcinogenicity and bacterial mutagenicity (BM)
from databases/scientific literature. If data are not available, computational toxicological
assessment (QSAR) is performed and BM is predicted with two independent models. If any of
model shows SA structures, a BM assay (Ames test) is performed. The high potent mutagenic
carcinogens (aflatoxins, nitrosamines, alkyl-azoxy compounds) referred to as “cohort of concern”.
AB  - U većini hemijskih sinteza se koriste veoma reaktivni molekuli koji su često i DNK –
reaktivni (mutageni). Oni mogu biti prisutni u aktivnoj supstanci (AS) ili gotovom proizvodu
(GP) kao genotoksične nečistoće (GN). Mehanizam dejstva većine GN se zasniva na
modifikaciji DNK i to direktnim vezivanjem (elektrofili - alkilujući agensi), umetanjem u
lanac DNK (inhibitori topoizomeraze) i antimetaboliti (purinski/pirimidinski analozi).
Upozoravajuće strukture (SA) za kancerogenu aktivnost se definišu kao funkcionalne grupe
ili delovi strukture jedinjenja koje su povezane sa kancerogenom aktivnošću (1). SA ukazuje
na hemijsku grupu jedinjenja koja izaziva toksične efekte kroz jedan ili nekoliko obično
zajedničkih mehanizama delovanja. GN mogu direktno da se vezuju za DNK ili nakon
metaboličkih transformacija (oksidacija i redukcija) pa SA struktura može da ukaže na
nastanak nekoliko toksičnih metabolita. Procena rizika na prisustvo GN u delu koji se odnosi
na profil nečistoća AS/GP je obavezan deo dokumentacije o kvalitetu leka koji se podnosi u
postupku registracije leka, kao i odobravanja kliničkih ispitivanja. U smernici ICHM7(2) su
date preporuke za identifikaciju, kategorizaciju, kvalifikaciju i kontrolnu strategiju
mutagenih nečistoća kako bi se ograničio potencijalni kancerogeni rizik. Prema ICHM7 se
vrši klasifikacija (klase 1-5) svih nečistoća na osnovu podataka o kancerogenosti i
bakterijskoj mutagenosti iz baza i naučne literature. Ako podaci nisu dostupni sprovodi se in
silico toksikološka procena (QSAR) i predviđa se bakterijska mutagenost sa dva nezavisna
modela. Ako jedan od modela pokaže SA strukture, radi se test povratne mutacije na
bakterijama (Ames test). Posebno se razmatraju visoko potentni mutageni kancerogeni
(aflatoksini, nitrozamini, alkil-azoksi jedinjenja).
PB  - Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS)
C3  - Arhiv za farmaciju
T1  - Genotoxic impurities in medicinal products – regulatory requirements
T1  - Genotoksične nečistoće u lekovima ‐ regulatorni zahtevi
VL  - 72
IS  - 4 suplement
SP  - S133
EP  - S134
UR  - https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4476
ER  - 
@conference{
author = "Čarapić, Marija and Nikolić, Katarina and Agbaba, Danica",
year = "2022",
abstract = "Most chemical syntheses use highly reactive molecules, which are often DNA-reactive
(mutagens). They may be present in the active substance (AS) or in the drug product as
genotoxic impurities (GI). The mechanism of action of most GIs is based on DNA modification
by direct binding (electrophilic - alkylating agents), insertion into the DNA chain
(topoisomerase inhibitors) and antimetabolites (purine/pyrimidine analogs). Structural
alerts (SA) for carcinogenic activity are defined as functional groups or substructures of
compounds associated with carcinogenic activity (1). SA indicates a chemical group that causes
toxic effects through one or several common mechanisms of action. GIs can bind directly to DNA
or after metabolic transformations (oxidation and reduction), thus the SA structure may indicate
the formation of several toxic metabolites. The risk assessment for the presence of GIs is a
mandatory part in the module 3 (AS/DP impurity profile) submitted in the marketing authorization
procedure, also in the approval of clinical trials. Guideline ICHM7(2) provides recommendations
for identification, categorization, qualification and control strategy of mutagenic impurities in
order to limit the potential carcinogenic risk. According to ICHM7, the classification (class 1-5) of
all impurities is performed on the basis of data on carcinogenicity and bacterial mutagenicity (BM)
from databases/scientific literature. If data are not available, computational toxicological
assessment (QSAR) is performed and BM is predicted with two independent models. If any of
model shows SA structures, a BM assay (Ames test) is performed. The high potent mutagenic
carcinogens (aflatoxins, nitrosamines, alkyl-azoxy compounds) referred to as “cohort of concern”., U većini hemijskih sinteza se koriste veoma reaktivni molekuli koji su često i DNK –
reaktivni (mutageni). Oni mogu biti prisutni u aktivnoj supstanci (AS) ili gotovom proizvodu
(GP) kao genotoksične nečistoće (GN). Mehanizam dejstva većine GN se zasniva na
modifikaciji DNK i to direktnim vezivanjem (elektrofili - alkilujući agensi), umetanjem u
lanac DNK (inhibitori topoizomeraze) i antimetaboliti (purinski/pirimidinski analozi).
Upozoravajuće strukture (SA) za kancerogenu aktivnost se definišu kao funkcionalne grupe
ili delovi strukture jedinjenja koje su povezane sa kancerogenom aktivnošću (1). SA ukazuje
na hemijsku grupu jedinjenja koja izaziva toksične efekte kroz jedan ili nekoliko obično
zajedničkih mehanizama delovanja. GN mogu direktno da se vezuju za DNK ili nakon
metaboličkih transformacija (oksidacija i redukcija) pa SA struktura može da ukaže na
nastanak nekoliko toksičnih metabolita. Procena rizika na prisustvo GN u delu koji se odnosi
na profil nečistoća AS/GP je obavezan deo dokumentacije o kvalitetu leka koji se podnosi u
postupku registracije leka, kao i odobravanja kliničkih ispitivanja. U smernici ICHM7(2) su
date preporuke za identifikaciju, kategorizaciju, kvalifikaciju i kontrolnu strategiju
mutagenih nečistoća kako bi se ograničio potencijalni kancerogeni rizik. Prema ICHM7 se
vrši klasifikacija (klase 1-5) svih nečistoća na osnovu podataka o kancerogenosti i
bakterijskoj mutagenosti iz baza i naučne literature. Ako podaci nisu dostupni sprovodi se in
silico toksikološka procena (QSAR) i predviđa se bakterijska mutagenost sa dva nezavisna
modela. Ako jedan od modela pokaže SA strukture, radi se test povratne mutacije na
bakterijama (Ames test). Posebno se razmatraju visoko potentni mutageni kancerogeni
(aflatoksini, nitrozamini, alkil-azoksi jedinjenja).",
publisher = "Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS)",
journal = "Arhiv za farmaciju",
title = "Genotoxic impurities in medicinal products – regulatory requirements, Genotoksične nečistoće u lekovima ‐ regulatorni zahtevi",
volume = "72",
number = "4 suplement",
pages = "S133-S134",
url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4476"
}
Čarapić, M., Nikolić, K.,& Agbaba, D.. (2022). Genotoxic impurities in medicinal products – regulatory requirements. in Arhiv za farmaciju
Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS)., 72(4 suplement), S133-S134.
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4476
Čarapić M, Nikolić K, Agbaba D. Genotoxic impurities in medicinal products – regulatory requirements. in Arhiv za farmaciju. 2022;72(4 suplement):S133-S134.
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4476 .
Čarapić, Marija, Nikolić, Katarina, Agbaba, Danica, "Genotoxic impurities in medicinal products – regulatory requirements" in Arhiv za farmaciju, 72, no. 4 suplement (2022):S133-S134,
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4476 .

DSpace software copyright © 2002-2015  DuraSpace
About FarFaR - Pharmacy Repository | Send Feedback

OpenAIRERCUB
 

 

All of DSpaceCommunitiesAuthorsTitlesSubjectsThis institutionAuthorsTitlesSubjects

Statistics

View Usage Statistics

DSpace software copyright © 2002-2015  DuraSpace
About FarFaR - Pharmacy Repository | Send Feedback

OpenAIRERCUB