Polne i sojne specifičnosti promena citokinskog profila makrofaga ženki pacova u reproduktivnom starenju

Abstract

Starenje se povezuje sa razvojem sistemskog, sterilnog hroničnog zapaljenja (engl.„inflammaging”). Malo je podataka o uticaju genetskih faktora i pola na sposobnost makrofaga(Mφ), kao ključnih ćelija urođenog imunskog odgovora, da tokom starenja “kontrolišu”rezoluciju akutnog zapaljenja i time razvoj hroničnog zapaljenja. Ciljevi ove disertacije su bilida se ispita 1) uticaj rane faze reproduktivnog starenja na fenotipske osobine (ekspresijamarkera povezanih sa aktivacijom i poreklom/funkcijom) i funkcijska svojstva (fagocitoza,sinteza inflamatornih medijatora) Mφ “mirne” i inflamirane (delovanjem tioglikolata)peritonealne duplje ženki Albino Oxford (AO) pacova, 2) značaj genetskih faktora zareproduktivnim starenjem uslovljene promene peritonealnih Mφ od značaja za uspešnurezoluciju akutnog zapaljenja i 3) uloga polnih steroida u nastanku ovih promena uporednomanalizom promena kod mužjaka i ženki AO pacova, njihovom analizom kod ženki AO pacovakojima su na kraju reproduktivnog perioda uklonjeni jajnici i ispitivanjem delovanjaestradiola na Mφ mladih i sredovečnih ženki AO pacova in vitro. Rezultati su pokazali da: 1) sesposobnost Mφ ženki AO pacova da “kontrolišu” rezoluciju akutnog zapaljenja menja većtokom rane faze reproduktivnog starenja, kao i da su ove promene sojno specifične (Mφsredovečnih ženki AO pacova koje “uspešnije” stare od ženki Dark Agouti pacova pokazujusvojstva koja se mogu povezati sa boljom “kontrolom” inflamacije); 2) su ove promene polnospecifične (Mφ sredovečnih ženki imaju svojstva koja ukazuju na veći kapacitet da“kontrolišu” inflamaciju od Mφ mužjaka istog uzrasta) i 3) u nastanku promena relevantnih zasposobnost Mφ ženki AO pacova da “kontrolišu” akutnu inflamaciju važnu ulogu imajupromene u delovanju i estradiola i progesterona. Dodatno, ispitavanja in vitro su ukazala da suza uzrasno zavisne promene u sposobnosti Mφ da “kontrolišu” inflamaciju pored promene ukoncentraciji estradiola važne i one u samim Mφ, koje menjaju njihov odgovor na delovanjeestradiola.

Aging is associated with the development of systemic, sterile chronic inflammation("inflammaging"). Little is known about the influence of genetic factors and sex on the abilityof macrophages (Mφ), as key innate immune cells, to "control" the resolution of acuteinflammation and thus the development of chronic inflammation during aging. The objectivesof this dissertation were to examine 1) the influence of the early phase of reproductive agingon phenotypic characteristics (expression of markers associated with activation andorigin/function) and functional characteristics (phagocytosis, synthesis of inflammatorymediators) of Mφ isolated from “naive” and inflamed (thioglycollate-induced) peritonealcavity of females Albino Oxford (AO) rats; 2) the significance of genetic factors forreproductive aging-related changes of peritoneal Mφ, especially those important forsuccessful resolution of acute inflammation and 3) the role of sex steroids in the occurrence ofthese changes by comparative analysis in males and females of AO rats, their analysis infemale AO rats whose ovaries were removed at the end of the reproductive period and byexamining in vitro effect of estradiol on Mφ from young and middle-aged female AO rats. Theresults showed that: 1) the ability of Mφ from AO females to “control” the resolution of acuteinflammation changes during the early phase of reproductive aging, and these changes arestrain-specific (Mφ from middle-aged AO females that “age more successful” than Dark Agoutifemales, show properties which may be associated with better "control" of inflammation); 2)these changes are sex-specific (Mφ from middle-aged females have a greater capacity to“control” inflammation than Mφ from males of the same age group) and 3) both estradiol andprogesterone play important roles in the ability of Mφ from AO females to “control” acuteinflammation. In vitro studies revealed that, in addition to changes in estradiol concentration,intrinsic changes in Mφ that regulate their response to estradiol action are important for age-dependent changes in Mφ ability to „control“ inflammation.