Značaj određivanja hepcidina-25 i odabranih genetskih varijanti u lečenju anemije kod pacijenata u terminalnoj bubrežnoj slabosti

Abstract

Novija istraživanja ukazuju da u okviru sistemske regulacije homeostaze gvožđa kojase ostvaruje složenim mehanizmima, značajnu ulogu ima hepcidin-25, peptid koji se sintetišeu jetri, a izlučuje putem urina. Vezivanjem za feroportin, hepcidin-25 dovodi do sniženjakoncentracije ovog transportera na membrani enterocita koji apsorbuju gvožđe iz hrane,makrofaga koji recikliraju gvožđe u slezini i jetri i hepatocita u kojima je gvožđe deponovano,a takođe indukuje i razgradnju feroportina u lizozomalnim vezikulama. Osim smanjenjafunkcionalne aktivnosti, hepcidin-25 dovodi do mehaničkog blokiranja puta za izlazak gvožđakroz feroportin. Pomenutim mehanizmima hepcidin-25 utiče na distribuciju gvožđa u telu, sapovećanom koncentracijom hepcidina dolazi do smanjenog ulaska gvožđa u cirkulaciju ipovećane količine gvožđa u ćelijama koje eksportuju gvožđe, a na ovaj način gvožđe ostajezarobljeno i nedostupno za eritropoezu. Deficit hepcidina-25 može biti rezultat mutacije uhemohromatoznom genu (HFE) koji kodira sintezu regulatornog proteina hepcidina-25 HFE.Najučestaliji polimorfizmi u genu HFE su C282Y i H63D. Gen TMPRSS6 kodira membranskuserin proteazu – matriptazu-2 koja suprimira transkripciju hepcidina-25 odvajanjemhemojuvelina. Anemija u terminalnoj bubrežnoj slabosti (ESRD) ubraja se u anemiju hroničnebolesti, tj. anemiju u inflamaciji, a njena incidenca raste sa progresijom bubrežne slabosti ismanjenjem procenjene brzine glomerularne filtracije. Pored relativnog nedostatkaeritropoetina i smanjenog životnog veka eritrocita, poremećaj u homeostazi gvožđa predstavljaosnovnu odliku anemije u ESRD. Ushodna regulacija sinteze hepcidina-25 je predložena kaoobjašnjenje poremećaja metabolizma gvožđa i neadekvatnog odgovora na terapiju anemije.Cilj studije bio je da se odredi koncentracija hepcidina-25 kod bolesnika u ESRD,pacijenata sa sideropenijskom anemijom (IDA) i kontrolne grupe (KG), kao i da se utvrdi uticajpolimorfizma C282Y i H63D u genu HFE i A736V u genu TMPRSS6 na koncentracijuhepcidina-25 i parametre statusa gvožđa. Za cilj smo imali ispitivanje korelacije koncentracijehepcidina-25 sa hematološkim parametrima, markerima statusa gvožđa i inflamacije,utvrđivanje odnosa sa terapijom koja se primenjuje u cilju korigovanja anemije kod bolesnikau ESRD, kao i ispitivanje dijagnostičkih karakteristika hepcidina-25 i markera statusa gvožđau razlikovanju anemije hronične bolesti od sideropenijske anemije...

The most recent research indicates that hepcidin-25, a peptide synthesized in the liverand excreted in the urine, might play a significant role in the systemic regulation of ironhomeostasis that is achieved through complex mechanisms. By binding to ferroportin,hepcidin-25 provokes a decrease in the concentration of this transporter on the membrane ofenterocytes absorbing iron from food, macrophages recycling iron in the spleen and liver, andhepatocytes in which the iron is stored, also causing ferroportin degradation in lysosomalvesicles. Besides diminishing functional activity, hepcidin-25 leads to the mechanical blockingof the pathway for iron exit via ferroportin. Through these mechanisms, hepcidin-25 affectsiron distribution in the body – raised hepcidin concentrations result in a reduced influx of ironinto the circulation and increased amounts of iron in iron-exporting cells, which causes iron tobecome trapped and inaccessible for erythropoiesis. Hepcidin-25 deficiency can be theconsequence of a mutation in the hemochromatosis gene (HFE), which codes the synthesis ofthe hepcidin-25 regulatory protein HFE. The most frequent polymorphisms within the HFEgene are C282Y and H63D. The TMPRSS6 gene codes the membrane-bound serine protease –matriptase-2 that decreases hepcidin-25 transcription by cleaving hemojuvelin. Anemia in end-stage renal disease (ESRD) is considered anemia of chronic disease, i.e., anemia ofinflammation, and its incidence increases with the progression of renal failure and decline inestimated glomerular filtration rate. In addition to relative erythropoietin deficiency andreduced erythrocyte lifespan, the disturbance of iron homeostasis is a primary feature of anemiain ESRD. The up-regulation of hepcidin-25 synthesis has been suggested as a potentialexplanation for the disturbed iron metabolism and inadequate response to anemia therapy.This study aimed to determine the concentration of bioactive hepcidin-25 in ESRDpatients, subjects suffering from sideropenic anemia (IDA) and a control group (KG) and toestablish the influence of polymorphisms C282Y and H63D in the HFE gene and A736V inthe TMPRSS6 gene on the hepcidin-25 level and iron status parameters. Our goal was toinvestigate the correlations of hepcidin-25 with hematological parameters, markers of ironstatus and inflammation, to determine its relationship with the treatment being applied tomanage anemia in ESRD patients, and to explore the diagnostic properties of hepcidin-25 andiron status markers for discriminating anemia of chronic disease from sideropenic anemia...