Uticaj pozitivne modulacije GABAA receptora koji sadrže alfa5 podjedinicu na promene ponašanja miševa i pacova u modelima autističnih poremećaja

Abstract

Dobro je poznata uloga α5 GABAA receptora u učenju i pamćenju. Zato smo odlučili da ispitamoefekat selektivnog pozitivnog alosternog modulatora (PAM), MP-III-022, na učenje i pamćenjezdravih životinja, kao i na ekspresiju GABRA5. Nakon pokazane dobre podnošljivosti i potencijalnogprokognitivnog efekta, ligand bi se primenio na odabrani animalni model spektra autističnihporemećaja (eng. autism spectrum disorders, ASD). ASD je neurorazvojni poremećaj koji obuhvataporemećaje u socijalnoj komunikaciji i interakciji, kao i repetitivnom i restriktivnom ponašanju, idalje bez efikasne terapije. U ovom kontekstu, animalni modeli koji imitiraju specifične simptomebolesti su odličan alat translacionih istraživanja. Neki od najčešće korišćenih modela su BTBR T+tf/J soj miševa (BTBR) i valproatni prenatalni model (VPA). Naši eksperimenti su pokazali davarijabilnost uloge α5 GABAA receptora zavisi od njihovog nivoa ekspresije i lokalizacije, od tipa iprotokola kognitivnog zadatka, kao i od vremena farmakološkog testiranja i intenziteta modulacije.Dobijeni su dokazi potencijalnog povoljnog dejstva MP-III-022 u kognitivnim testovima. BTBRmodel nije pokazao dovoljnu validnost sličnosti, dok je VPA demonstrirao adekvatnu validnostsličnosti i donekle konstruktivnu validnost. Stoga smo odlučili da subakutno primenimo MP-III-022juvenilnim VPA pacovima. Tretman je doveo do smanjenja GABRA5 i do oštećenja sličnih onimakod ASD-a kod kontrolnih životinja, što otkriva moguću značajnu ulogu ovog receptora u patogenezibolesti. Najbitnije, naši rezultati su pokazali potencijal PAM α5 GABAA receptora u sekundarnojprevenciji i tretmanu ASD-a, s time što bi program razvoja leka zahtevao elemente prilagođavanjakoji bi uzimali u obzir i polne razlike.

The role of α5 GABAA receptors in learning and memory is well known. Therefore, we decided toexamine the effect of the selective positive allosteric modulator (PAM) MP-III-022 on learning andmemory of healthy animals, as well as GABRA5 expression. After demonstrating the neededtolerability and potential procognitive effects, the ligand would be used in an animal model of autismspectrum disorders (ASD). ASD is a neurodevelopmental disorder that encompasses impairments insocial communication and interaction, as well as repetitive and restrictive behavior, still without aneffective treatment. In this context, animal models that imitate specific disease’s symptoms are anexcellent tool of translational research. Some of the most frequently used models are BTBR T+ tf/Jmouse strain (BTBR) and valproate prenatal model (VPA). Our experiments have shown that thevariability of α5GABAA receptors’ roles depends on its level of expression and localization, on thetype and protocol of cognitive tasks, the timing of testing and intensity of pharmacologicalmodulation. Obtained results proved potential beneficial effects of MP-III-022 in cognitive tasks. TheBTBR model failed to express sufficient face validity, while VPA demonstrated adequate facevalidity and in part construct validity. Thus, we decided to subacutely apply MP-III-022 to juvenileVPA rats. In control animals, treatment led to GABRA5 decrease and to impairments similar to onesseen in ASD, suggesting the possible role of this receptor in the pathogenesis of the disease. Mostimportantly, our results demonstrated the potential of α5 GABAA receptor PAMs in secondaryprevention and treatment of ASD, with the caveat that the drug development program would requireadaptations tailored to sex-specific differences revealed.