Medicinal chemistry of histone deacetylase 6 inhibitors – in silico drug design approaches
Medicinska hemija inhibitora histon deactilaze 6 – in silico pristup dizajnu lekova
Конференцијски прилог (Објављена верзија)
Метаподаци
Приказ свих података о документуАпстракт
Hemija postranslacionih modifikacija histona, kao i njihov uticaj na ekspresiju
gena predstavlja jedan od najizazovnijih procesa koji se izučava u kancerskoj
epigenetici. Kovalentne modifikacije, kao što su acetilovanje i deacetilovanje histona
menjaju arhitekturu hromatina i mogu dovesti do različitih ćelijskih odgovora. Od 2006.
godine, registrovano je 5 inhibitora histon deacetilaza, efikasnih u terapiji hematoloških
maligniteta. Medicinski hemičari posvećuju posebnu pažnju selektivnosti
novodizajniranih jedinjenja ka HDAC6 izoformi, koja je jedinstveno lokalizovana u
citoplazmi i utiče na dinamske procese citoskeleta.
Metode dizajna lekova bazirane na hemijskim strukturama poznatih HDAC1
iHDAC6 inhibitora (pristup zasnovan na strukturi liganada) unapredile su naše
razumevanje strukturnih karakteristika neophodnih za potentnu HDAC6 inhibiciju. Da
bi se kvantifikovao odnos između strukture i potentnosti različitih HDAC inhibitora,
primenili smo 3D‐QSAR studiju (trodimenzi...onalnu studiju odnosa strukture i
aktivnosti) sa već publikovanim strukturama HDAC1 i HDAC6 inhibitora. Hemijska
struktura skriptaida i njegovi izračunati tridimenzionalni deskriptori su korišćeni za
pretragu novih fragmenata sa sličnim hemijskim osobinama kao inaftalimidno jezgo
(dizajn zasnovan na strukturi fragmenta). Predviđene HDAC1 i HDAC6 aktivnosti
novodizajniranih jedinjenja su dobijene korišćenjem validiranih 3D‐QSAR modela. Za
dalje studije, odabrana su ona jedinjenja sa poboljšanom in silico selektivnošću
usmerenoj ka HDAC6 izoformi. Način vezivanja novih jedinjenja je ispitan studijama
molekulskog dokinga i upoređen sa načinom vezivanja poznatih HDAC inhibitora.
Kombinovani pristupi zasnovani na strukturi liganda, fragmenata i strukturi
vezivnog mesta su uspešno primenjeni u našoj grupi za pronalaženje novih i hemijskih
atraktivnih HDAC6 inhibitora. Uočeno je da su predviđene aktivnosti pomoću 3D‐QSAR
studije za najbolje rangirana dizajnirana jedinjenja u korelaciji sa rezultatima studije
virtuelnog dokinga. Ovakav kombinovani protokol povećava šansu pronalaženja HIT
jedinjenja kao selektivnog HDAC6inhibitora, što će u narednim istraživanjima biti
potvrđeno in vitro studijama novosintetisanih jedinjenja u našoj laboratoriji.
The chemistry of histone posttranslational modifications and their influence on
gene expression present one of the most challenging processes studied in cancer
epigenetics. The covalent modifications, such as histonea cetylation and deacetylation
alter the chromatin architecture and lead to different cellular responses. Since 2006,
there have been five histone deacetylase (HDAC) inhibitors clinically approved for the
haematological cancers. Medicinal chemists pay particular attention to the selectivity of
newly designed compounds against HDAC6 isoform, as it is uniquely located in the
cytoplasm and controls the dynamics of the cytoskeleton.
Drug design methodologies based on the known HDAC1 and HDAC6 inhibitors
structures (ligand‐based approach) improved our understanding of the structural
requirements needed for potent HDAC6 inhibitors. To quantify the relation between
the structure and potency in a group of diverse HDAC inhibitors, we performed 3DQSAR
(Quantitative Struct...ure‐Activity Relationship) studies with published HDAC1 and
HDAC6 inhibitors. The structure of scriptaid and its derived three‐dimensional
descriptors were used for searching of novel fragments with the similar chemical
properties as its naphthalimide core (fragment‐based design).
The predicted HDAC1 and HDAC6 activities of newly designed compounds were
obtained by validated 3D‐QSAR models. We selected only those compounds with
improved in silico selectivity toward HDAC6 isoform for further studies. The binding
modes of novel compounds were introspected by molecular docking studies and
compared with the known HDAC inhibitors binding modes.
The combined ligand‐based, fragment‐based and structure‐based methodologies
were successively applied in our group to discover novel and chemically attractive
HDAC6 inhibitors. We observed that the predicted potency of the top‐ranked designed
HDAC6 inhibitors by 3D‐QSAR studies are correlated with the virtual docking results.
The combined protocol increases the hit rate in the discovery of selective HDAC6
inhibitors, which will be further examined by in vitro studies of synthesized
compounds in our laboratory.
Извор:
Arhiv za farmaciju, 2018, 68, 3, 380-381Издавач:
- Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS)
Финансирање / пројекти:
- Синтеза, квантитативни однос између структуре и дејства, физичко-хемијска карактеризација и анализа фармаколошки активних супстанци (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-172033)
Напомена:
- VII Kongres farmaceuta Srbije sa međunarodnim učešćem Zajedno stvaramo budućnost farmacije Beograd, 10-14. oktobar 2018
Институција/група
PharmacyTY - CONF AU - Ružić, Dušan AU - Nikolić, Katarina AU - Agbaba, Danica PY - 2018 UR - https://farfar.pharmacy.bg.ac.rs/handle/123456789/4875 AB - Hemija postranslacionih modifikacija histona, kao i njihov uticaj na ekspresiju gena predstavlja jedan od najizazovnijih procesa koji se izučava u kancerskoj epigenetici. Kovalentne modifikacije, kao što su acetilovanje i deacetilovanje histona menjaju arhitekturu hromatina i mogu dovesti do različitih ćelijskih odgovora. Od 2006. godine, registrovano je 5 inhibitora histon deacetilaza, efikasnih u terapiji hematoloških maligniteta. Medicinski hemičari posvećuju posebnu pažnju selektivnosti novodizajniranih jedinjenja ka HDAC6 izoformi, koja je jedinstveno lokalizovana u citoplazmi i utiče na dinamske procese citoskeleta. Metode dizajna lekova bazirane na hemijskim strukturama poznatih HDAC1 iHDAC6 inhibitora (pristup zasnovan na strukturi liganada) unapredile su naše razumevanje strukturnih karakteristika neophodnih za potentnu HDAC6 inhibiciju. Da bi se kvantifikovao odnos između strukture i potentnosti različitih HDAC inhibitora, primenili smo 3D‐QSAR studiju (trodimenzionalnu studiju odnosa strukture i aktivnosti) sa već publikovanim strukturama HDAC1 i HDAC6 inhibitora. Hemijska struktura skriptaida i njegovi izračunati tridimenzionalni deskriptori su korišćeni za pretragu novih fragmenata sa sličnim hemijskim osobinama kao inaftalimidno jezgo (dizajn zasnovan na strukturi fragmenta). Predviđene HDAC1 i HDAC6 aktivnosti novodizajniranih jedinjenja su dobijene korišćenjem validiranih 3D‐QSAR modela. Za dalje studije, odabrana su ona jedinjenja sa poboljšanom in silico selektivnošću usmerenoj ka HDAC6 izoformi. Način vezivanja novih jedinjenja je ispitan studijama molekulskog dokinga i upoređen sa načinom vezivanja poznatih HDAC inhibitora. Kombinovani pristupi zasnovani na strukturi liganda, fragmenata i strukturi vezivnog mesta su uspešno primenjeni u našoj grupi za pronalaženje novih i hemijskih atraktivnih HDAC6 inhibitora. Uočeno je da su predviđene aktivnosti pomoću 3D‐QSAR studije za najbolje rangirana dizajnirana jedinjenja u korelaciji sa rezultatima studije virtuelnog dokinga. Ovakav kombinovani protokol povećava šansu pronalaženja HIT jedinjenja kao selektivnog HDAC6inhibitora, što će u narednim istraživanjima biti potvrđeno in vitro studijama novosintetisanih jedinjenja u našoj laboratoriji. AB - The chemistry of histone posttranslational modifications and their influence on gene expression present one of the most challenging processes studied in cancer epigenetics. The covalent modifications, such as histonea cetylation and deacetylation alter the chromatin architecture and lead to different cellular responses. Since 2006, there have been five histone deacetylase (HDAC) inhibitors clinically approved for the haematological cancers. Medicinal chemists pay particular attention to the selectivity of newly designed compounds against HDAC6 isoform, as it is uniquely located in the cytoplasm and controls the dynamics of the cytoskeleton. Drug design methodologies based on the known HDAC1 and HDAC6 inhibitors structures (ligand‐based approach) improved our understanding of the structural requirements needed for potent HDAC6 inhibitors. To quantify the relation between the structure and potency in a group of diverse HDAC inhibitors, we performed 3DQSAR (Quantitative Structure‐Activity Relationship) studies with published HDAC1 and HDAC6 inhibitors. The structure of scriptaid and its derived three‐dimensional descriptors were used for searching of novel fragments with the similar chemical properties as its naphthalimide core (fragment‐based design). The predicted HDAC1 and HDAC6 activities of newly designed compounds were obtained by validated 3D‐QSAR models. We selected only those compounds with improved in silico selectivity toward HDAC6 isoform for further studies. The binding modes of novel compounds were introspected by molecular docking studies and compared with the known HDAC inhibitors binding modes. The combined ligand‐based, fragment‐based and structure‐based methodologies were successively applied in our group to discover novel and chemically attractive HDAC6 inhibitors. We observed that the predicted potency of the top‐ranked designed HDAC6 inhibitors by 3D‐QSAR studies are correlated with the virtual docking results. The combined protocol increases the hit rate in the discovery of selective HDAC6 inhibitors, which will be further examined by in vitro studies of synthesized compounds in our laboratory. PB - Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS) C3 - Arhiv za farmaciju T1 - Medicinal chemistry of histone deacetylase 6 inhibitors – in silico drug design approaches T1 - Medicinska hemija inhibitora histon deactilaze 6 – in silico pristup dizajnu lekova VL - 68 IS - 3 SP - 380 EP - 381 UR - https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4875 ER -
@conference{ author = "Ružić, Dušan and Nikolić, Katarina and Agbaba, Danica", year = "2018", abstract = "Hemija postranslacionih modifikacija histona, kao i njihov uticaj na ekspresiju gena predstavlja jedan od najizazovnijih procesa koji se izučava u kancerskoj epigenetici. Kovalentne modifikacije, kao što su acetilovanje i deacetilovanje histona menjaju arhitekturu hromatina i mogu dovesti do različitih ćelijskih odgovora. Od 2006. godine, registrovano je 5 inhibitora histon deacetilaza, efikasnih u terapiji hematoloških maligniteta. Medicinski hemičari posvećuju posebnu pažnju selektivnosti novodizajniranih jedinjenja ka HDAC6 izoformi, koja je jedinstveno lokalizovana u citoplazmi i utiče na dinamske procese citoskeleta. Metode dizajna lekova bazirane na hemijskim strukturama poznatih HDAC1 iHDAC6 inhibitora (pristup zasnovan na strukturi liganada) unapredile su naše razumevanje strukturnih karakteristika neophodnih za potentnu HDAC6 inhibiciju. Da bi se kvantifikovao odnos između strukture i potentnosti različitih HDAC inhibitora, primenili smo 3D‐QSAR studiju (trodimenzionalnu studiju odnosa strukture i aktivnosti) sa već publikovanim strukturama HDAC1 i HDAC6 inhibitora. Hemijska struktura skriptaida i njegovi izračunati tridimenzionalni deskriptori su korišćeni za pretragu novih fragmenata sa sličnim hemijskim osobinama kao inaftalimidno jezgo (dizajn zasnovan na strukturi fragmenta). Predviđene HDAC1 i HDAC6 aktivnosti novodizajniranih jedinjenja su dobijene korišćenjem validiranih 3D‐QSAR modela. Za dalje studije, odabrana su ona jedinjenja sa poboljšanom in silico selektivnošću usmerenoj ka HDAC6 izoformi. Način vezivanja novih jedinjenja je ispitan studijama molekulskog dokinga i upoređen sa načinom vezivanja poznatih HDAC inhibitora. Kombinovani pristupi zasnovani na strukturi liganda, fragmenata i strukturi vezivnog mesta su uspešno primenjeni u našoj grupi za pronalaženje novih i hemijskih atraktivnih HDAC6 inhibitora. Uočeno je da su predviđene aktivnosti pomoću 3D‐QSAR studije za najbolje rangirana dizajnirana jedinjenja u korelaciji sa rezultatima studije virtuelnog dokinga. Ovakav kombinovani protokol povećava šansu pronalaženja HIT jedinjenja kao selektivnog HDAC6inhibitora, što će u narednim istraživanjima biti potvrđeno in vitro studijama novosintetisanih jedinjenja u našoj laboratoriji., The chemistry of histone posttranslational modifications and their influence on gene expression present one of the most challenging processes studied in cancer epigenetics. The covalent modifications, such as histonea cetylation and deacetylation alter the chromatin architecture and lead to different cellular responses. Since 2006, there have been five histone deacetylase (HDAC) inhibitors clinically approved for the haematological cancers. Medicinal chemists pay particular attention to the selectivity of newly designed compounds against HDAC6 isoform, as it is uniquely located in the cytoplasm and controls the dynamics of the cytoskeleton. Drug design methodologies based on the known HDAC1 and HDAC6 inhibitors structures (ligand‐based approach) improved our understanding of the structural requirements needed for potent HDAC6 inhibitors. To quantify the relation between the structure and potency in a group of diverse HDAC inhibitors, we performed 3DQSAR (Quantitative Structure‐Activity Relationship) studies with published HDAC1 and HDAC6 inhibitors. The structure of scriptaid and its derived three‐dimensional descriptors were used for searching of novel fragments with the similar chemical properties as its naphthalimide core (fragment‐based design). The predicted HDAC1 and HDAC6 activities of newly designed compounds were obtained by validated 3D‐QSAR models. We selected only those compounds with improved in silico selectivity toward HDAC6 isoform for further studies. The binding modes of novel compounds were introspected by molecular docking studies and compared with the known HDAC inhibitors binding modes. The combined ligand‐based, fragment‐based and structure‐based methodologies were successively applied in our group to discover novel and chemically attractive HDAC6 inhibitors. We observed that the predicted potency of the top‐ranked designed HDAC6 inhibitors by 3D‐QSAR studies are correlated with the virtual docking results. The combined protocol increases the hit rate in the discovery of selective HDAC6 inhibitors, which will be further examined by in vitro studies of synthesized compounds in our laboratory.", publisher = "Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS)", journal = "Arhiv za farmaciju", title = "Medicinal chemistry of histone deacetylase 6 inhibitors – in silico drug design approaches, Medicinska hemija inhibitora histon deactilaze 6 – in silico pristup dizajnu lekova", volume = "68", number = "3", pages = "380-381", url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4875" }
Ružić, D., Nikolić, K.,& Agbaba, D.. (2018). Medicinal chemistry of histone deacetylase 6 inhibitors – in silico drug design approaches. in Arhiv za farmaciju Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS)., 68(3), 380-381. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4875
Ružić D, Nikolić K, Agbaba D. Medicinal chemistry of histone deacetylase 6 inhibitors – in silico drug design approaches. in Arhiv za farmaciju. 2018;68(3):380-381. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4875 .
Ružić, Dušan, Nikolić, Katarina, Agbaba, Danica, "Medicinal chemistry of histone deacetylase 6 inhibitors – in silico drug design approaches" in Arhiv za farmaciju, 68, no. 3 (2018):380-381, https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4875 .