Uticaj micela različitog naelektrisanja kao simulirajućih sistema biomembrana na jonizaciju rupatadina
The effects of differently charged micelles as biomembrane mimetic systems on the ionization of rupatadine
Конференцијски прилог (Објављена верзија)
Метаподаци
Приказ свих података о документуАпстракт
Rupatadin je selektivni antagonist histaminskih H1 receptora druge generacije
koji se primenjuje u terapiji alergijskog rinitisa i hronične urtikarije. Rupatadin sadrži
tri jonizaciona centra, dva aromatična amina i jedan cikličan alkilamin. Dozirani
farmaceutski oblici za oralnu primenu kao aktivnu supstancu sadrže rupatadin fumarat.
U rastvoru rupatadin fumarata uspostavlja se složen sistem protolitičkih ravnoteža koji
uključuje tri bazna centra rupatadina i dve karboksilne grupe fumarne kiseline.
Poznavanje pKa vrednosti lekova neophodno je za procenu farmakokinetičkih osobina i
bioraspoloživosti. U fiziološkim uslovima pKa vrednosti mogu biti promenjene u odnosu
na vodeni rastvor usled interakcija sa naelektrisanim i polarnim biomolekulima.
Ispitivanje jonizacije u pojednostavljenim sistemima biomembrana, kao što su
micelarni rastvori surfaktanata, pruža bolji uvid u ponašanje lekova u fiziološkim
uslovima. Ispitan je uticaj micelarnih rastvora, anjonskog natrijum‐dodeci...lsulfata (SDS),
katjonskog cetiltrimetilamonijum‐bromida (CTAB) i nejonskog 4‐oktilfenol
polietoksilata (TX‐100) na protolitičke ravnoteže rupatadina.
Potenciometrijski su određene pKa vrednosti bez i u prisustvu 10‐2 M
surfaktanata, na temperaturi 25oC i pri konstantnoj jonskoj sili (0,1 M NaCl).
Potenciometrijski podaci analizirani su primenom programa Hyperquad. Nezavisno
određene pKa vrednosti fumarne kiseline korišćene su kao ulazni parametri za
određivanje pKa vrednosti rupatadina.
Određene su pKa vrednosti u vodenom rastvoru (pKa1=3,34; pKa2=4,72;
pKa3=6,75) i uočen je uticaj svih primenjenih surfaktanata, SDS (ΔpKa do +1,44); CTAB
(ΔpKa od ‐1,99 do +0,14); TX‐100 (ΔpKa od ‐0,72 do +0,38), na promenu jonizacije.
Jonizujući centri rupatadina uključuju se u elektrostatičke, hidrofobne, dipol interakcije
i vodonične veze sa micelama. Dijagram raspodele ravnotežnih oblika u funkciji pH
ukazuje da je promena raspodele najizraženija u pH oblasti 4 – 8 koja obuhvata
biofarmaceutski značajne pH vrednosti.
Pomeranje protolitičkih ravnoteža rupatadina pod uticajem micela ukazuje da
biomolekuli različite polarnosti i naelektrisanja u fiziološkim uslovima mogu izazvati
promenu raspodele ravnotežnih oblika od kojih zavise rastvorljivost i permeabilnost.
Rupatadine belongs to selective second‐generation histamine H1 receptors
antagonists, used in seasonal allergic rhinitis and chronic urticaria. Rupatadine contains
three ionizable basic centers, two aromatic and one cyclic aliphatic amine.
Pharmaceutical dosage forms contain rupatadine fumarate as an active substance.
Complex system of protolytic equilibria establishes in solution of rupatadine fumarate
including three rupatadine basic centers and two carboxylic groups of fumaric acid. The
pKa values are necessary for estimation of pharmacokinetic properties and
bioavailability of drugs. Under the physiological conditions protolytic equilibria could
be shifted due to interactions with biomolecules. The investigations of ionization in the
present of simplified biomembrane systems (micellar solutions of surfactants) give
better insight into physiological drug behavior. The effects of surfactants, sodium
dodecyl sulfate (SDS), cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) and 4‐octylph...enol
polyethoxylates (TX‐100) on rupatadine ionization have been investigated.
The pKa values were determined potentiometrically in the absence and in the
presence of 10‐2 M surfactants at 25°C and constant ionic strength (0.1 M NaCl).
Potentiometric data were analyzed in program Hyperquad. Independently determined
pKa values of fumaric acid were used as input parameters for determination of
rupatadine pKa values.
The ionization in water was defined (pKa1=3.34; pKa2=4.72; pKa3=6.75) and shift
in protolytic equilibria in the presence of micelles, SDS (ΔpKa up to +1.44); CTAB (ΔpKa
from ‐1.99 to +0.14); TX‐100 (ΔpKa from ‐0.72 to +0.38), were observed. The ionization
centers of rupatadine are involved in electrostatic, hydrophobic, dipole interactions,
and hydrogen bonds with micelles. Distribution diagram of equilibrium forms as a
function of pH indicates that change in ionization is the most expressed in pH range 4–8
which includes biopharmaceutically important pH values.
The shift in rupatadine protolytic equilibria indicates that biomolecules of
different charge and polarity could change distribution of equilibrium forms
responsible for solubility and permeability.
Кључне речи:
ionization of drugs / surfactants / protolytic equilibria / rupatadine / hyperquadИзвор:
Arhiv za farmaciju, 2018, 68, 3, 424-425Издавач:
- Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS)
Финансирање / пројекти:
- Синтеза, квантитативни однос између структуре и дејства, физичко-хемијска карактеризација и анализа фармаколошки активних супстанци (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-172033)
Напомена:
- VII Kongres farmaceuta Srbije sa međunarodnim učešćem Zajedno stvaramo budućnost farmacije, Beograd, 10-14. oktobar 2018
Институција/група
PharmacyTY - CONF AU - Popović-Nikolić, Marija AU - Popović, Gordana AU - Stojilković, Kristina AU - Dobrosavljević, Maja PY - 2018 UR - https://farfar.pharmacy.bg.ac.rs/handle/123456789/4879 AB - Rupatadin je selektivni antagonist histaminskih H1 receptora druge generacije koji se primenjuje u terapiji alergijskog rinitisa i hronične urtikarije. Rupatadin sadrži tri jonizaciona centra, dva aromatična amina i jedan cikličan alkilamin. Dozirani farmaceutski oblici za oralnu primenu kao aktivnu supstancu sadrže rupatadin fumarat. U rastvoru rupatadin fumarata uspostavlja se složen sistem protolitičkih ravnoteža koji uključuje tri bazna centra rupatadina i dve karboksilne grupe fumarne kiseline. Poznavanje pKa vrednosti lekova neophodno je za procenu farmakokinetičkih osobina i bioraspoloživosti. U fiziološkim uslovima pKa vrednosti mogu biti promenjene u odnosu na vodeni rastvor usled interakcija sa naelektrisanim i polarnim biomolekulima. Ispitivanje jonizacije u pojednostavljenim sistemima biomembrana, kao što su micelarni rastvori surfaktanata, pruža bolji uvid u ponašanje lekova u fiziološkim uslovima. Ispitan je uticaj micelarnih rastvora, anjonskog natrijum‐dodecilsulfata (SDS), katjonskog cetiltrimetilamonijum‐bromida (CTAB) i nejonskog 4‐oktilfenol polietoksilata (TX‐100) na protolitičke ravnoteže rupatadina. Potenciometrijski su određene pKa vrednosti bez i u prisustvu 10‐2 M surfaktanata, na temperaturi 25oC i pri konstantnoj jonskoj sili (0,1 M NaCl). Potenciometrijski podaci analizirani su primenom programa Hyperquad. Nezavisno određene pKa vrednosti fumarne kiseline korišćene su kao ulazni parametri za određivanje pKa vrednosti rupatadina. Određene su pKa vrednosti u vodenom rastvoru (pKa1=3,34; pKa2=4,72; pKa3=6,75) i uočen je uticaj svih primenjenih surfaktanata, SDS (ΔpKa do +1,44); CTAB (ΔpKa od ‐1,99 do +0,14); TX‐100 (ΔpKa od ‐0,72 do +0,38), na promenu jonizacije. Jonizujući centri rupatadina uključuju se u elektrostatičke, hidrofobne, dipol interakcije i vodonične veze sa micelama. Dijagram raspodele ravnotežnih oblika u funkciji pH ukazuje da je promena raspodele najizraženija u pH oblasti 4 – 8 koja obuhvata biofarmaceutski značajne pH vrednosti. Pomeranje protolitičkih ravnoteža rupatadina pod uticajem micela ukazuje da biomolekuli različite polarnosti i naelektrisanja u fiziološkim uslovima mogu izazvati promenu raspodele ravnotežnih oblika od kojih zavise rastvorljivost i permeabilnost. AB - Rupatadine belongs to selective second‐generation histamine H1 receptors antagonists, used in seasonal allergic rhinitis and chronic urticaria. Rupatadine contains three ionizable basic centers, two aromatic and one cyclic aliphatic amine. Pharmaceutical dosage forms contain rupatadine fumarate as an active substance. Complex system of protolytic equilibria establishes in solution of rupatadine fumarate including three rupatadine basic centers and two carboxylic groups of fumaric acid. The pKa values are necessary for estimation of pharmacokinetic properties and bioavailability of drugs. Under the physiological conditions protolytic equilibria could be shifted due to interactions with biomolecules. The investigations of ionization in the present of simplified biomembrane systems (micellar solutions of surfactants) give better insight into physiological drug behavior. The effects of surfactants, sodium dodecyl sulfate (SDS), cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) and 4‐octylphenol polyethoxylates (TX‐100) on rupatadine ionization have been investigated. The pKa values were determined potentiometrically in the absence and in the presence of 10‐2 M surfactants at 25°C and constant ionic strength (0.1 M NaCl). Potentiometric data were analyzed in program Hyperquad. Independently determined pKa values of fumaric acid were used as input parameters for determination of rupatadine pKa values. The ionization in water was defined (pKa1=3.34; pKa2=4.72; pKa3=6.75) and shift in protolytic equilibria in the presence of micelles, SDS (ΔpKa up to +1.44); CTAB (ΔpKa from ‐1.99 to +0.14); TX‐100 (ΔpKa from ‐0.72 to +0.38), were observed. The ionization centers of rupatadine are involved in electrostatic, hydrophobic, dipole interactions, and hydrogen bonds with micelles. Distribution diagram of equilibrium forms as a function of pH indicates that change in ionization is the most expressed in pH range 4–8 which includes biopharmaceutically important pH values. The shift in rupatadine protolytic equilibria indicates that biomolecules of different charge and polarity could change distribution of equilibrium forms responsible for solubility and permeability. PB - Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS) C3 - Arhiv za farmaciju T1 - Uticaj micela različitog naelektrisanja kao simulirajućih sistema biomembrana na jonizaciju rupatadina T1 - The effects of differently charged micelles as biomembrane mimetic systems on the ionization of rupatadine VL - 68 IS - 3 SP - 424 EP - 425 UR - https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4879 ER -
@conference{ author = "Popović-Nikolić, Marija and Popović, Gordana and Stojilković, Kristina and Dobrosavljević, Maja", year = "2018", abstract = "Rupatadin je selektivni antagonist histaminskih H1 receptora druge generacije koji se primenjuje u terapiji alergijskog rinitisa i hronične urtikarije. Rupatadin sadrži tri jonizaciona centra, dva aromatična amina i jedan cikličan alkilamin. Dozirani farmaceutski oblici za oralnu primenu kao aktivnu supstancu sadrže rupatadin fumarat. U rastvoru rupatadin fumarata uspostavlja se složen sistem protolitičkih ravnoteža koji uključuje tri bazna centra rupatadina i dve karboksilne grupe fumarne kiseline. Poznavanje pKa vrednosti lekova neophodno je za procenu farmakokinetičkih osobina i bioraspoloživosti. U fiziološkim uslovima pKa vrednosti mogu biti promenjene u odnosu na vodeni rastvor usled interakcija sa naelektrisanim i polarnim biomolekulima. Ispitivanje jonizacije u pojednostavljenim sistemima biomembrana, kao što su micelarni rastvori surfaktanata, pruža bolji uvid u ponašanje lekova u fiziološkim uslovima. Ispitan je uticaj micelarnih rastvora, anjonskog natrijum‐dodecilsulfata (SDS), katjonskog cetiltrimetilamonijum‐bromida (CTAB) i nejonskog 4‐oktilfenol polietoksilata (TX‐100) na protolitičke ravnoteže rupatadina. Potenciometrijski su određene pKa vrednosti bez i u prisustvu 10‐2 M surfaktanata, na temperaturi 25oC i pri konstantnoj jonskoj sili (0,1 M NaCl). Potenciometrijski podaci analizirani su primenom programa Hyperquad. Nezavisno određene pKa vrednosti fumarne kiseline korišćene su kao ulazni parametri za određivanje pKa vrednosti rupatadina. Određene su pKa vrednosti u vodenom rastvoru (pKa1=3,34; pKa2=4,72; pKa3=6,75) i uočen je uticaj svih primenjenih surfaktanata, SDS (ΔpKa do +1,44); CTAB (ΔpKa od ‐1,99 do +0,14); TX‐100 (ΔpKa od ‐0,72 do +0,38), na promenu jonizacije. Jonizujući centri rupatadina uključuju se u elektrostatičke, hidrofobne, dipol interakcije i vodonične veze sa micelama. Dijagram raspodele ravnotežnih oblika u funkciji pH ukazuje da je promena raspodele najizraženija u pH oblasti 4 – 8 koja obuhvata biofarmaceutski značajne pH vrednosti. Pomeranje protolitičkih ravnoteža rupatadina pod uticajem micela ukazuje da biomolekuli različite polarnosti i naelektrisanja u fiziološkim uslovima mogu izazvati promenu raspodele ravnotežnih oblika od kojih zavise rastvorljivost i permeabilnost., Rupatadine belongs to selective second‐generation histamine H1 receptors antagonists, used in seasonal allergic rhinitis and chronic urticaria. Rupatadine contains three ionizable basic centers, two aromatic and one cyclic aliphatic amine. Pharmaceutical dosage forms contain rupatadine fumarate as an active substance. Complex system of protolytic equilibria establishes in solution of rupatadine fumarate including three rupatadine basic centers and two carboxylic groups of fumaric acid. The pKa values are necessary for estimation of pharmacokinetic properties and bioavailability of drugs. Under the physiological conditions protolytic equilibria could be shifted due to interactions with biomolecules. The investigations of ionization in the present of simplified biomembrane systems (micellar solutions of surfactants) give better insight into physiological drug behavior. The effects of surfactants, sodium dodecyl sulfate (SDS), cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) and 4‐octylphenol polyethoxylates (TX‐100) on rupatadine ionization have been investigated. The pKa values were determined potentiometrically in the absence and in the presence of 10‐2 M surfactants at 25°C and constant ionic strength (0.1 M NaCl). Potentiometric data were analyzed in program Hyperquad. Independently determined pKa values of fumaric acid were used as input parameters for determination of rupatadine pKa values. The ionization in water was defined (pKa1=3.34; pKa2=4.72; pKa3=6.75) and shift in protolytic equilibria in the presence of micelles, SDS (ΔpKa up to +1.44); CTAB (ΔpKa from ‐1.99 to +0.14); TX‐100 (ΔpKa from ‐0.72 to +0.38), were observed. The ionization centers of rupatadine are involved in electrostatic, hydrophobic, dipole interactions, and hydrogen bonds with micelles. Distribution diagram of equilibrium forms as a function of pH indicates that change in ionization is the most expressed in pH range 4–8 which includes biopharmaceutically important pH values. The shift in rupatadine protolytic equilibria indicates that biomolecules of different charge and polarity could change distribution of equilibrium forms responsible for solubility and permeability.", publisher = "Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS)", journal = "Arhiv za farmaciju", title = "Uticaj micela različitog naelektrisanja kao simulirajućih sistema biomembrana na jonizaciju rupatadina, The effects of differently charged micelles as biomembrane mimetic systems on the ionization of rupatadine", volume = "68", number = "3", pages = "424-425", url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4879" }
Popović-Nikolić, M., Popović, G., Stojilković, K.,& Dobrosavljević, M.. (2018). Uticaj micela različitog naelektrisanja kao simulirajućih sistema biomembrana na jonizaciju rupatadina. in Arhiv za farmaciju Savez farmaceutskih udruženja Srbije (SFUS)., 68(3), 424-425. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4879
Popović-Nikolić M, Popović G, Stojilković K, Dobrosavljević M. Uticaj micela različitog naelektrisanja kao simulirajućih sistema biomembrana na jonizaciju rupatadina. in Arhiv za farmaciju. 2018;68(3):424-425. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4879 .
Popović-Nikolić, Marija, Popović, Gordana, Stojilković, Kristina, Dobrosavljević, Maja, "Uticaj micela različitog naelektrisanja kao simulirajućih sistema biomembrana na jonizaciju rupatadina" in Arhiv za farmaciju, 68, no. 3 (2018):424-425, https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4879 .