Is there a borderline between cytotoxic and antimetastatic effects of selective Histone deacetylase 6 inhibitors in solid malignancies?
Постоји ли граница између цитотоксичног и антиметастатског ефекта селективних инхибитора хистон деацетилазе 6 код солидних тумора?
Аутори
Nikolić, KatarinaRužić, Dušan
Beljkaš, Milan
Petković, Miloš
Gul, Sheraz
Santibanez, Juan
Srdić Rajić, Tatjana
Конференцијски прилог (Објављена верзија)
Метаподаци
Приказ свих података о документуАпстракт
Academia and industry make an extensive effort to discover selective histone deacetylase 6 inhibitors (HDAC6i) which could be delivered to the patients. These attempts are partially obscured by inconsistency in preclinical data regarding the cellular and biochemical changes upon treatment of solid tumours with HDAC6i. In this study, we present computational design, synthesis of three novel HDAC6 inhibitors along with their in vitro pharmacological profile against zinc-dependent HDACs. The in vitro anticancer effects of the synthesized compounds were examined on four types of cancer cell lines, human breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) as well as human melanoma cells (A-375 and 518A2). It was found that the synthesized compounds induce apoptosis in high concentrations (IC50 >30 μM) nonetheless, the observed morphological changes of studied cell lines during cell viability assay prompted us to examine their antimetastatic properties. Novel compound MBDR-4 significantly reduce...s migration and invasiveness of the MDA-MB-231 and A375 cancer cell lines at subapoptotic concentration (5 μM), which open new avenues for redirecting drug development of selective HDAC6 inhibitors as adjuvant chemotherapeutics, with antimetastatic effects.
Истраживачи тренутно улажу велике напоре у испитивање селективних
инхибитора хистон деацетилазе 6 (HDAC6i) 1,2 који би могли да нађу клиничку
примену 3 . Ова истраживања су делимично отежана услед неконзистентних
преклиничких резултата о ћелијским и биохемијским променама након
третмана солидних тумора HDAC6i(4,5). Наша студија обухвата компјутерски дизајн и синтезу три нова HDAC6
инхибитора, заједно са in vitro ензимским испитивањем активности на
сродним изоформама HDAC ензимима. Антинеопластичан ефекат синтетисаних једињења је испитан in vitro на четири типа ћелија карцинома,
хуманим ћелијама карцинома дојке (MDA-MB-231 и MCF-7) и хуманим ћелијама меланома (A-375 и 518A2). Утврђено је да синтетисана једињења
индукују апоптозу при високим концентрацијама (IC 50 >30 μM). Истовремено је уочено да ова једињења доводе и до морфолошких промена на третираним ћелијама током извођења теста виабилности што нас је усмерило ка испитивању њихових антиметастатских особина. Једињење MBDR-4
...
снажно инхибира миграцију и инвазивност MDA-MB-231 и A375 ћелија канцера на субапоптотској концентрацији (5 μM), што отвара нове могућности
за истраживање селективних HDAC6 инхибитора као адјувантних хемотерапеутика са антиметастатским ефектом.
Кључне речи:
epigenetic drugs / histone deacetylase 6 inhibitors / antimetastastic agents / adjuvant chemotherapy / епигенетски лекови / инхибитори хистон деацетилазе 6 / антиметастатски агенси / адјувантни хемотерапеутициИзвор:
56th Cancerology week, Hotel Crowne plaza, November, 6 - 9. 2019, Belgrade, Serbia, 2019, 264-266Издавач:
- Serbian Medical Society Oncology Section
Финансирање / пројекти:
- Синтеза, квантитативни однос између структуре и дејства, физичко-хемијска карактеризација и анализа фармаколошки активних супстанци (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-172033)
Напомена:
- ANNALS OF ONCOLOGY SECTION / Abstract Book
Институција/група
PharmacyTY - CONF AU - Nikolić, Katarina AU - Ružić, Dušan AU - Beljkaš, Milan AU - Petković, Miloš AU - Gul, Sheraz AU - Santibanez, Juan AU - Srdić Rajić, Tatjana PY - 2019 UR - https://farfar.pharmacy.bg.ac.rs/handle/123456789/4928 AB - Academia and industry make an extensive effort to discover selective histone deacetylase 6 inhibitors (HDAC6i) which could be delivered to the patients. These attempts are partially obscured by inconsistency in preclinical data regarding the cellular and biochemical changes upon treatment of solid tumours with HDAC6i. In this study, we present computational design, synthesis of three novel HDAC6 inhibitors along with their in vitro pharmacological profile against zinc-dependent HDACs. The in vitro anticancer effects of the synthesized compounds were examined on four types of cancer cell lines, human breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) as well as human melanoma cells (A-375 and 518A2). It was found that the synthesized compounds induce apoptosis in high concentrations (IC50 >30 μM) nonetheless, the observed morphological changes of studied cell lines during cell viability assay prompted us to examine their antimetastatic properties. Novel compound MBDR-4 significantly reduces migration and invasiveness of the MDA-MB-231 and A375 cancer cell lines at subapoptotic concentration (5 μM), which open new avenues for redirecting drug development of selective HDAC6 inhibitors as adjuvant chemotherapeutics, with antimetastatic effects. AB - Истраживачи тренутно улажу велике напоре у испитивање селективних инхибитора хистон деацетилазе 6 (HDAC6i) 1,2 који би могли да нађу клиничку примену 3 . Ова истраживања су делимично отежана услед неконзистентних преклиничких резултата о ћелијским и биохемијским променама након третмана солидних тумора HDAC6i(4,5). Наша студија обухвата компјутерски дизајн и синтезу три нова HDAC6 инхибитора, заједно са in vitro ензимским испитивањем активности на сродним изоформама HDAC ензимима. Антинеопластичан ефекат синтетисаних једињења је испитан in vitro на четири типа ћелија карцинома, хуманим ћелијама карцинома дојке (MDA-MB-231 и MCF-7) и хуманим ћелијама меланома (A-375 и 518A2). Утврђено је да синтетисана једињења индукују апоптозу при високим концентрацијама (IC 50 >30 μM). Истовремено је уочено да ова једињења доводе и до морфолошких промена на третираним ћелијама током извођења теста виабилности што нас је усмерило ка испитивању њихових антиметастатских особина. Једињење MBDR-4 снажно инхибира миграцију и инвазивност MDA-MB-231 и A375 ћелија канцера на субапоптотској концентрацији (5 μM), што отвара нове могућности за истраживање селективних HDAC6 инхибитора као адјувантних хемотерапеутика са антиметастатским ефектом. PB - Serbian Medical Society Oncology Section C3 - 56th Cancerology week, Hotel Crowne plaza, November, 6 - 9. 2019, Belgrade, Serbia T1 - Is there a borderline between cytotoxic and antimetastatic effects of selective Histone deacetylase 6 inhibitors in solid malignancies? T1 - Постоји ли граница између цитотоксичног и антиметастатског ефекта селективних инхибитора хистон деацетилазе 6 код солидних тумора? SP - 264 EP - 266 UR - https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4928 ER -
@conference{ author = "Nikolić, Katarina and Ružić, Dušan and Beljkaš, Milan and Petković, Miloš and Gul, Sheraz and Santibanez, Juan and Srdić Rajić, Tatjana", year = "2019", abstract = "Academia and industry make an extensive effort to discover selective histone deacetylase 6 inhibitors (HDAC6i) which could be delivered to the patients. These attempts are partially obscured by inconsistency in preclinical data regarding the cellular and biochemical changes upon treatment of solid tumours with HDAC6i. In this study, we present computational design, synthesis of three novel HDAC6 inhibitors along with their in vitro pharmacological profile against zinc-dependent HDACs. The in vitro anticancer effects of the synthesized compounds were examined on four types of cancer cell lines, human breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7) as well as human melanoma cells (A-375 and 518A2). It was found that the synthesized compounds induce apoptosis in high concentrations (IC50 >30 μM) nonetheless, the observed morphological changes of studied cell lines during cell viability assay prompted us to examine their antimetastatic properties. Novel compound MBDR-4 significantly reduces migration and invasiveness of the MDA-MB-231 and A375 cancer cell lines at subapoptotic concentration (5 μM), which open new avenues for redirecting drug development of selective HDAC6 inhibitors as adjuvant chemotherapeutics, with antimetastatic effects., Истраживачи тренутно улажу велике напоре у испитивање селективних инхибитора хистон деацетилазе 6 (HDAC6i) 1,2 који би могли да нађу клиничку примену 3 . Ова истраживања су делимично отежана услед неконзистентних преклиничких резултата о ћелијским и биохемијским променама након третмана солидних тумора HDAC6i(4,5). Наша студија обухвата компјутерски дизајн и синтезу три нова HDAC6 инхибитора, заједно са in vitro ензимским испитивањем активности на сродним изоформама HDAC ензимима. Антинеопластичан ефекат синтетисаних једињења је испитан in vitro на четири типа ћелија карцинома, хуманим ћелијама карцинома дојке (MDA-MB-231 и MCF-7) и хуманим ћелијама меланома (A-375 и 518A2). Утврђено је да синтетисана једињења индукују апоптозу при високим концентрацијама (IC 50 >30 μM). Истовремено је уочено да ова једињења доводе и до морфолошких промена на третираним ћелијама током извођења теста виабилности што нас је усмерило ка испитивању њихових антиметастатских особина. Једињење MBDR-4 снажно инхибира миграцију и инвазивност MDA-MB-231 и A375 ћелија канцера на субапоптотској концентрацији (5 μM), што отвара нове могућности за истраживање селективних HDAC6 инхибитора као адјувантних хемотерапеутика са антиметастатским ефектом.", publisher = "Serbian Medical Society Oncology Section", journal = "56th Cancerology week, Hotel Crowne plaza, November, 6 - 9. 2019, Belgrade, Serbia", title = "Is there a borderline between cytotoxic and antimetastatic effects of selective Histone deacetylase 6 inhibitors in solid malignancies?, Постоји ли граница између цитотоксичног и антиметастатског ефекта селективних инхибитора хистон деацетилазе 6 код солидних тумора?", pages = "264-266", url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4928" }
Nikolić, K., Ružić, D., Beljkaš, M., Petković, M., Gul, S., Santibanez, J.,& Srdić Rajić, T.. (2019). Is there a borderline between cytotoxic and antimetastatic effects of selective Histone deacetylase 6 inhibitors in solid malignancies?. in 56th Cancerology week, Hotel Crowne plaza, November, 6 - 9. 2019, Belgrade, Serbia Serbian Medical Society Oncology Section., 264-266. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4928
Nikolić K, Ružić D, Beljkaš M, Petković M, Gul S, Santibanez J, Srdić Rajić T. Is there a borderline between cytotoxic and antimetastatic effects of selective Histone deacetylase 6 inhibitors in solid malignancies?. in 56th Cancerology week, Hotel Crowne plaza, November, 6 - 9. 2019, Belgrade, Serbia. 2019;:264-266. https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4928 .
Nikolić, Katarina, Ružić, Dušan, Beljkaš, Milan, Petković, Miloš, Gul, Sheraz, Santibanez, Juan, Srdić Rajić, Tatjana, "Is there a borderline between cytotoxic and antimetastatic effects of selective Histone deacetylase 6 inhibitors in solid malignancies?" in 56th Cancerology week, Hotel Crowne plaza, November, 6 - 9. 2019, Belgrade, Serbia (2019):264-266, https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_farfar_4928 .