Synthesis and biological profiling of novel isocoumarin derivatives and related compounds

Abstract

In the continuation of our study of substituted isocoumarins a series of novel 3-azolyl isocoumarin and their thio derivatives, including some related lactone compounds was prepared and biologically profiled against C. albicans showing moderate activity with MIC values in range of 4-60 μg mL-1, in general. The additional characterisation of selected compounds was carried out by exploring their activity on CYP3A4 and CYP2D6 enzymes, while experiments on mutagenicity were performed by AMES test. The representative isocoumarins 3b, 4a and 4b showed lower inhibitory activity on CYP enzymes, when compared to the reference inhibitors, ketoconazole and quinidine. Compound 4a showed a higher mutagenic potential than the other two compounds. Further characterization included cytotoxicity profiling against normal MRC5 cells.

Синтетисана је серија нових 3-азолил-изокумарина и сличних лактонских деривата и евалуирана је њихова антифунгална активност на Candida albicans, где су показали умерену активност (MIC 4–60 μg mL -1 ). Испитана је и интеракција одабраних изокума- ринских деривата са хуманим CYP3A4 и CYP2D6 ензимима помоћу луминисцентног теста, док им је мутагени потенцијал одређен AMES тестом. Испитивани изокумарини 3b, 4a и 4b не показују значајну интеракцију са наведеним CYP ензимима у поређењу сареферентним инхибиторима. Једињењe 4a показује већи мутагени потенцијал у односу на друга два. Додатна биолошка карактеризација је укључила одређивање цитотоксич- ности према нормалним MRC5 ћелијама.