Блокада β-адренергичких рецептора појачава имунорегулаторна/имунопротективна својства микроглије: испитивање на моделу експерименталног аутоимунског енцефаломијелитиса

Abstract

Претпоставља се да дисфункција симпатичког нервног система доприноси развоју мултипле склерозе и експерименталног аутоимунског енцефаломијелитиса (ЕАЕ). Имајући у виду важност микроглије за развој/резолуцију неуроинфламације, испитиван је имуномодулаторни потенцијал главног симпатичког медијатора норадреналина коришћењем пацовског модела ЕАЕ-а. Резултати су показали да третман пропранололом, неселективним блокатором β-адренергичких рецептора, у ефекторској фази ЕАЕ-а смањује тежину болести. Ово је корелирало са повећаном заступљеношћу микроглије која експримира CX3CR1, кључан молекул за њену имуномодулаторну/неуропротективну активност, и њеном појачаном експресијом Nrf2 гена, као и гена за хем оксигеназу-1, која се сматра ефекторским молекулом анти-инфламаторног CX3CR1/Nrf2 сигналног пута. Истраживања in vitro показала су да активација β-адренергичких рецептора доводи до нисходне регулације експресије Nrf2 и путем независним од CX3CR1. Сходно претходним резултатима, пропранолол је повећао фагоцитну способност микроглије, што је корелирало са повећањем површинске експресије анти-инфламаторних маркера CD163 и CD83. Повећање експресије хем оксигеназе-1 праћено је порастом заступљености микроглије која синтетише IL-10, а смањењем удела оне која експримира проинфламаторне цитокине IL-1β и IL-23. Пропранолол је смањио и експресију MCP-1/CCL2 у кичменој мождини. Консекутивно, инфилтрација кичмене мождине мијелоидним ћелијама и CD4+ Т-ћелијама била је смањена код пацова третираних пропранололом. У складу са свим претходним, пропранолол је лимитирао и реактивацију/пролиферацију CD4+ Т-лимфоцита и њихову диференцијацију у изузетно патогене IL 17+IFN-γ+GM-CSF+ ћелије. Студија указује да норадреналин, делујући посредством β-адренергичких рецептора, подстиче неуроинфламацију у ЕАЕ-у тако што модулише експресију Nrf2 у ћелијама микроглије. Такође, она представља могућу полазну основу за будућа транслациона фармаколошка истраживања у циљу дизајнирања нових приступа у лечењу мултипле склерозе.